POINT DE VUE

Immunothérapie des cancers : où en est-on ?

Dr Manuel Rodrigues

Auteurs et déclarations

27 août 2015

Le blog du Dr Manuel Rodrigues – Oncologue

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Encore une fois je vais vous parler de l’immunothérapie antitumorale. Je sais, ce n’est pas la première fois que j’aborde ce sujet, mais c’est une telle révolution que je voudrais en parler de nouveau.

Je rappelle que l’idée de l’immunothérapie anti-tumorale est d’éviter ce qu’on appelait « le baiser de la mort », c’est-à-dire le moment où la cellule immunitaire reconnait la cellule tumorale et va vouloir la détruire et où la cellule tumorale va enclencher un signal de destruction de la cellule immunitaire, signal PD-1, PDL-1 ou CTLA-4 qui va autodétruire la cellule immunitaire.

La stratégie de l’immunité antitumorale est justement de bloquer ce signal pour permettre aux cellules immunitaires de rester actives.

Une première génération de produits, dont l’ipilimumab (Yervoy®, BMS) est le premier représentant, a d’abord été utilisée dans le mélanome métastatique et nous sommes maintenant en plein dans la seconde génération des anti-PDL-1.

Le mélanome métastatique est le modèle de tumeur sur laquelle l’immunité antitumorale a fait ses preuves puisque plusieurs médicaments ont déjà obtenu une AMM.

Prenons l’exemple du penbroluzumab (MSD) qui a eu une AMM en seconde ligne de traitement.  Cette année, des résultats ont été présentés en première ligne de traitement dans le mélanome métastatique et en comparaison à l’ipilimumab (résultats  publiés dans le NEJM). Cela montre que l’on obtient un bénéfice en terme de survie sans récidive, de taux de réponse et de survie globale.

Pour donner une idée, dans cette étude du NEJM, à 18 mois de suivi,  les 2/3 des patients  sont encore vivants parmi ceux qui ont été traités par penbrolizumab. C’est une révolution car il y a quelques années, la survie était autour de 6 à 9 mois dans le mélanome métastatique.

Le nivolumab du laboratoire Bristol-Myers Squibb n’est pas en reste puisque la drogue a eu un développement similaire, d’abord en seconde ligne puis en première ligne. Il est même allé un peu plus loin dans son développement, puisque l’ipilimumab, immunothérapie de première génération étant fabriqué par le même laboratoire, un essai clinique de comparaison et de combinaison des deux produits a été réalisé.

Deux essais cliniques ont été menés en ce sens mais je voudrais plutôt me concentrer sur le second.

Dans cette étude, 945 patients ont été divisés en 3 groupes :

- un tiers prenait l’immunothérapie de première génération (ipilimumab)

- un tiers prenait l’immunothérapie de seconde génération (nivolumab)

- un tiers prenait l’association des deux

Les résultats sont intéressant, Ils montrent en terme de survie sans récidive et de taux de réponse que l’ipilimumab n’est plus une option thérapeutique de première ligne  puisqu’il est inférieur aux deux autres bras.

La seconde génération, nivolumab, ou l’association des deux se bataillent  pour savoir quel est le meilleur traitement.

Depuis quelques mois, on essaie de développer des biomarqueurs destinés à sélectionner les patients qui bénéficieront le plus des immunothérapies et on avait trouvé que le  marquage PDL-1 permettait de prédire le mieux les patients qui répondraient aux anti-PD1.

En réalité, ce qu’on montre, c’est que quand la tumeur a le marquage PDL-1, utiliser la seconde génération de traitement ou l’association des deux obtient des résultats à peu près équivalents.

En revanche, chez les patients qui n’ont pas ce marquage, on prédit une moindre efficacité de la seconde génération mais une efficacité similaire de la combinaison. On commence donc à envisager que l’on pourrait sélectionnera le traitement en fonction du marquage de la tumeur du patient.

Cependant, il existe une limite à cette stratégie : l’association des deux immunothérapies est très toxique, il faudra donc mesurer strictement les indications. D’ailleurs, à l’heure actuelle, le nivolumab ne dispose pas d’ATU pour une utilisation en  combinaison thérapeutique.

Au final, le profil pronostique de ces patients a vraiment été révolutionné avec une survie globale de plus de deux ans et peut-être même de trois ans.

Mais l’immunothérapie antitumorale ne s’arrête pas au mélanome. Il y a eu des résultats récents dans le cancer du poumon, avec un bénéfice en survie globale. En deuxième ligne,  après une première chimiothérapie, les patients avaient une survie qui passait de 6 mois avec la chimiothérapie à 9 mois avec l’immunothérapie. Ce qui fait qu’aujourd’hui on peut prescrire l’immunothérapie dans le cancer du poumon.

Demain, ce sera dans le Hodgkin, le cancer du rein - des résultats positifs ont déjà été annoncés pour ces tumeurs - dans certains cancers colorectaux, dans les cancers de vessie et probablement d’autres cancers.

Certes, tous les cancers ne seront pas traités par immunothérapie mais beaucoup d’entre eux et il est intéressant de constater des réponses à long terme.

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