Pioglitazone : bannie en France, blanchie aux Etats-Unis, lost in pharmacovigilance ?

Catherine Desmoulins, Vincent Bargoin

Auteurs et déclarations

6 août 2015

L’autre émane de trois responsables de la rédaction du JAMA [3]. « Même si aucune étude observationnelle examinant la relation entre une exposition et un effet, ne peut établir définitivement une relation positive de cause à effet, même si aucune étude observationnelle ne peut prouver des résultats négatifs, chaque étude ajoute à l’ensemble des preuves concernant la sécurité des médicaments, des dispositifs et des vaccins. En publiant les résultats de ces études, le JAMA continuera de fournir aux médecins des informations qu’ils peuvent utiliser dans leurs discussions avec les patients et les autorités de régulation ».

Pour s’afficher ainsi à la limite de l’autojustification, la rédaction du JAMA a malgré tout dû se poser des questions sur la valeur des résultats publiés.

Le cas particulier des cancers de vessie

S’agissant du cancer de la vessie, même si in fine l’association n’est pas significative, les choses sont plus compliquées : depuis l’étude PROACTIVE (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events), qui l’avait signalée pour la première fois en 2005 (après des résultats chez l’animal), l’association entre pioglitazone et cancer de la vessie a malgré tout été confirmée à de nombreuses reprises.

Pour s’en tenir à la cohorte Kaiser Permanente, « une question clé est de savoir pourquoi l’analyse intérimaire et les résultats du suivi étendu diffèrent », écrivent les auteurs, puisque « les méthodes étaient pratiquement identiques et que les différences n’ont pas de base méthodologique ». […]. « Il est peu probable que le hasard soit cause du sur-risque de 40% de cancer de la vessie associé à plus de deux ans d’exposition à la pioglitazone dans l’analyse intermédiaire, ces résultats ayant été reproduits à plusieurs reprises », poursuivent-ils. « On ne peut exclure une évolution dans le temps d’une variable confondante non mesurée ». Toutefois, si l’on considère que le RR chez les diabétiques prenant de la pioglitazone depuis au moins 4 ans est de 1,16, « compte tenu la limite supérieure de l’IC95%, cette étude ne peut finalement exclure un sur-risque de cancer de la vessie pouvant aller jusqu’à 54% ». Manière alambiquée de dire que finalement, on ne sait pas si la pioglitazone expose ou non à un sur-risque de cancer de la vessie.

Les autres cancers, pancréas et prostate

« Les risques accrus de cancer de la prostate et du pancréas associé avec une utilisation de la pioglitazone méritent des investigations complémentaires pour vérifier si ces associations sont causales, dues au hasard, à des facteurs confondants résiduels, ou encore à une causalité inverse », concluent les auteurs.

Deux études de cohorte et une étude cas témoin
Le programme de surveillance de la pioglitazone comporte trois études distinctes, basées sur les données de Kaiser Permanente Northern California :

  • une étude de cohorte portant sur 193 099 diabétiques d’au moins 40 ans, recrutés entre 1997 et 2002, et suivis jusqu’en 2012 ;


  • une étude cas témoin de 464 patients atteints de cancer de la vessie, comparés à autant de contrôle non atteints ;


  • une seconde étude de cohorte portant, elle, sur 236 507 diabétiques recrutés entre 1997 et 2005 et suivis jusqu’en 2012, dont l’objectif était destiné à évaluer les risques éventuels des traitements du diabète sur 10 cancers supplémentaires (prostate, sein chez la femme, poumon/bronches, endométrial, colon, lymphome non-hodgkinien, pancréas, rein, rectum, mélanome).

Des résultats en tendance mais qui n’atteignent jamais la significativité

  • Dans la première cohorte 34 181sujets (18%) ont reçu de la pioglitazone durant le suivi (médiane de 2,8 ans) dont 1261 (0,65%) ont eu un diagnostic de cancer de la vessie. L’incidence brute du cancer de la vessie ressort à 89,8 et 75,9 pour 100 000 personne.années chez les utilisateurs et non utilisateurs de pioglitazone, respectivement. En données ajustées, le risque relatif associé à la prise de pioglitazone est de 1,06 (IC 95% [0,89-1,26]).

Parmi les sujets ayant pris de la pioglitazone durant au moins 4 ans, le RR est de 1,16 [0,87-1,54], ce qui reste non significatif mais représente malgré tout une augmentation en tendance.

  • Dans l’analyse cas-contrôle, 19,6% des sujets atteints d’un cancer de la vessie avaient pris de la pioglitazone, contre 17,5% des sujets contrôle. Après ajustements pour les facteurs de risque de cancer de la vessie, dont les infections urinaires et l’HbA1c, le risque relatif est très proche de ce qui est obtenu dans la cohorte : 1,18 ; [0,78-1,80].

  • Enfin, dans la cohorte visant à rechercher le risque de 10 cancers, on compte 16% d’utilisateurs de pioglitazone, et 6,8% de diagnostics de cancer.

Des incidences du cancer de la prostate de 453,3 versus 449,3 pour 100 000 personnes années sont observées parmi les utilisateurs et non utilisateurs de pioglitazone, soit un risque relatif ajusté de 1,13 [1,02-1,26] après ajustements.

Pour le cancer du pancréas, les incidences sont de 81,1 versus 48,4 pour 100 000 personne.années, et le risque relatif parmi les utilisateurs de pioglitazone, de 1,41 [1,16-1,71].

« Aucune relation claire n’a pu être établie entre l’un ou l’autre cancer et l’ancienneté du traitement, sa durée ou sa dose, exceptée une réduction du sur-risque de cancer du pancréas avec l’ancienneté de l’initiation de la pioglitazone » concluent les auteurs.

Cette notion est importante : elle suggère en effet un phénomène de causalité inverse dans l’association. Puisque l’hyperglycémie compte parmi les manifestations précoces du cancer du pancréas, on peut concevoir qu’un traitement a pu être instauré plus souvent chez ces patients. L’observation d’un risque associé non seulement à la pioglitazone mais aussi aux autres antidiabétiques, va dans ce sens (metformine : RR=1,21 ; [1,02-1,43] – insuline : RR=2,34 ; [1,97-2,78] – sulfonylurées : RR=1,49 ; [1,22-1,81].

L’étude a reçu un financement de Takeda.
Les nombreux liens d’intérêt des auteurs sont listés dans la publication.

REFERENCES :

  1. Lewis JD, Habel LA, Quesenberry CP et coll. Pioglitazone Use and Risk of Bladder Cancer and Other Common Cancers in Persons With Diabetes. JAMA. 2015;314(3):265-277. doi:10.1001/jama.2015.7996

  2. Sharfstein JM, Kesselheimn AS. The Safety of Prescription Drugs. JAMA. 2015;314(3):265-277

  3. Fontanarosa PB, Bauchner H, Golub RM. Evaluating Research on the Safety of Medical Therapies The Responsibility of Journals to the Health of the Public.JAMA. 2011;306(2):143. doi:10.1001/jama.2011.939.

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