Pioglitazone : bannie en France, blanchie aux Etats-Unis, lost in pharmacovigilance ?

Catherine Desmoulins, Vincent Bargoin

Auteurs et déclarations

6 août 2015

Philadelphie, Etats-Unis – Depuis juin 2011, les antidiabétiques oraux de la classe de glitazones ne font plus partie de l’arsenal thérapeutique des médecins français. La rosiglitazone (Avandia®, Avandamet®, GlaxoSmithKline) a été retirée du marché européen en septembre 2010 du fait d'une majoration des événements cardiovasculaires, infarctus et AVC principalement. Et, l’autre représentant de la classe thérapeutique, la pioglitazone (Actos® et Competact®, Takeda), a également été suspendu en juin 2011 par l’ANSM (Afssaps à l’époque) suite aux résultats d’une étude de la CNAMTS montrant une augmentation du risque de cancer de la vessie sous traitement.

En France donc, le chapitre des thiazolidinediones ou glitazones, agissant comme agonistes des récepteurs PPAR gamma, est clos.

Ce qui motivé la décision française …peu après l’affaire du Mediator
L’étude, menée sur les données du Système national interrégimes de l'assurance maladie (SNIIRAM) et du Programme de médicalisation des systèmes d'information (PMSI) portait sur près d'un million et demi de diabétiques, et sur une période de suivie de 4 ans (2006-2009). La prise de pioglitazone a été associée à un risque ajusté de cancer de la vessie de 1,22 (IC 95% [1,05-1,43]) par rapport au risque des diabétiques non traités par pioglitazone.
Beaucoup de commentateurs, dont le Pr Alexandre Fredenrich, diabéto-endocrinologue (Hôpital Pasteur, Nice), interviewé à l’époque par Medscape France , relevaient néanmoins que le risque de cancer de la vessie est de toutes façons plus élevé chez les diabétiques que dans la population générale, à la fois du fait de la glycosurie et parce que le taux de fumeurs est supérieur. En présence de ces facteurs confondants, le résultat de l’étude de la CNAMTS est apparu à certains comme un signal de sécurité, plutôt que comme risque démontré. Quant à la décision de retrait de l’Afssaps, il a été noté qu’elle intervenait peu après l’affaire du Médiator®.

En Europe cependant, les décisions ont été moins radicales. Suite à la décision française, l’EMA a réaffirmé que le rapport bénéfice/risque de la pioglitazone était positif, tout en confirmant l’existence d’un faible sur-risque de cancer de la vessie. Seule l’Allemagne a en partie suivi la France, en recommandant de ne pas instaurer de nouveau traitement.

Aux Etats-Unis, la pioglitazone fait toujours partie des traitements du diabète

Aux Etats-Unis, la FDA s’est limitée à contre indiquer le médicament chez les patients porteurs d’un cancer de la vessie actif. Alors qu’elle prenait cette décision, assez minimale, l’Agence américaine venait de recevoir des résultats intermédiaires de la cohorte Kaiser Permanente. Ces résultats intermédiaires faisaient, eux, bel et bien état d’un sur-risque de cancer de la vessie, équivalent à celui détecté par la CNAMTS [4]. Deux autres études présentées à l’ASCO 2012 ont également conclu à un léger sur-risque de cancer de vessie.

Ce sont précisément les résultats finaux de la base de données de l’assureur californien Kaiser Permanente qui viennent d’être publiés dans le Journal de l’American Medical Association [1]. Force est de constater, comme le suggèrent les deux éditoriaux qui les accompagnent (dont l’un signé par des responsables du JAMA [2,3]), que les études de pharmacovigilance ont leurs limites.

En effet, l’analyse de deux études de cohorte et d’une étude cas témoin amène les auteurs à conclure :

-que la pioglitazone n’augmente pas le risque de cancer de la vessie, mais on n’en est pas sûr,

-qu’il se pourrait par ailleurs que cette classe augmente le risque de cancer de la prostate et du pancréas, mais à vrai dire, on n’en est pas sûr non plus.

On pourra trouver cette conclusion peu informative. C’est pourtant celle à laquelle abouti le vaste programme de surveillance exigé par la FDA dans le cancer de la vessie.

Pour bien se convaincre que nul ne sait quoi faire, on peut encore citer les conclusions des deux – pas moins – éditoriaux du JAMA qui commentent ces résultats.

L’un émane de deux professeurs de santé publique américains [2]. « Il n’est probablement pas possible, pour la FDA, de réconcilier tous les intérêts et opinions divergents sur les questions complexes de sécurité des médicaments. Un objectif plus réaliste serait un cadre de travail rigoureux, sans parti-pris et transparent, qui éviterait à la sécurité du médicament des crises récurrentes pour en faire simplement une autre tâche difficile, prise en charge par une agence très importante ». Certes…

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