Les IPP associés à un risque accru d’infarctus du myocarde

Stéphanie Lavaud

Auteurs et déclarations

12 juin 2015

Stanford, Etats-Unis – Une étude d’exploration de données montre un lien statistique entre la prise d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) dans une population traitée pour un reflux gastro-oesophagien (RGO) et à risque accru d’infarctus du myocarde [1]. Et ce, indépendamment de l’interaction connue avec le clopidogrel : on sait en effet que les IPP réduisent l’effet du clopidogrel.

 
Notre travail rappelle que des médicaments – disponibles en vente libre et parmi les plus vendus dans le monde – ne sont pas aussi inoffensifs que ce que l’on pouvait penser -- Nicholas Leeper
 

L’association n’a par ailleurs pas été retrouvée avec les antiacides anti-H2. Les auteurs évoquent un mécanisme faisant intervenir la chaine de production de monoxyde d’azote (NO). Une étude prospective sera nécessaire pour établir ce risque et préconiser, si nécessaire, un changement des pratiques. En attendant, « notre travail rappelle que des médicaments – disponibles en vente libre et parmi les plus vendus dans le monde – ne sont pas aussi inoffensifs que ce que l’on pouvait penser » conclut Nicholas Leeper, spécialiste de médecine vasculaire (Stanford) et principal investigateur de l’étude [2].

Des patients coronariens à la population générale
L’intérêt pour les effets secondaires potentiels des IPP a grandi avec le temps. On a d’abord cru qu’ils se limitaient aux patients sous clopidogrel en prévention d’un accident cardiovasculaire chez qui les IPP diminuent l’effet de l’antiagrégant via une interaction avec le cytochrome P450 2C19 . Désormais, on s’intéresse à leurs effets cardiovasculaires en population générale.

Une analyse de « big data » adaptée aux questions de pharmacovigilance

« Nos travaux préliminaires ont montré que les IPP pourraient altérer l’endothélium vasculaire. Une observation qui nous conduit à émettre l’hypothèse que quiconque prend des IPP pourrait avoir un plus grand risque d’accident cardiaque », explique le Dr John Cooke, un des auteurs de l’article paru dans PLOS ONE [2]. Pour savoir si la prise d’IPP dans une population tout venant traitée pour un RGO est associée à une augmentation du risque cardiovasculaire, lui et ses collègues chercheurs en biostatistiques de l’université de Stanford, ont utilisé une méthode d’exploration de données. C’est-à-dire une analyse de « big data » - particulièrement bien adaptée à la pharmacovigilance - qui consiste à appliquer des algorithmes à des bases de données. Deux ici en l’occurrence (STRIDE et HER), portant sur 2,9 millions de personnes au total. Le modèle statistique a été validé au préalable par les chercheurs en termes de sensibilité et de spécificité.

Dans la population de l’une des bases de données STRIDE – la plus importante avec 1,8 millions de personnes –, 45,9% des patients prenaient au moins un IPP, se répartissant de la façon suivante : 12,7% oméprazole, 5,7% lansoprazole, 6,3% pantoprazole, 4,1% ésomeprazole, 3,5% rabéprazole, et 0,1% dexlansoprazole (exclu de l’analyse car trop peu utilisé) alors que 18,2% utilisaient des anti H2. La durée de suivi était de 2,1 ans dans le groupe IPP et de 2,5 ans dans le groupe anti H2. Parmi tous les patients sous IPP, moins de 6% étaient sous clopidogrel.

Une augmentation du risque d’infarctus de 16 à 21%

L’analyse a montré que les patients avec un RGO et prenant des IPP (âge moyen : 54 ans) ont un risque accru entre 16% et 21% d’infarctus du myocarde, « un intervalle qui tient compte de l’incertitude due à la méthode de calcul utilisée » justifie le biostatisticien Nigam H. Shah, premier auteur de l’article. Ce risque existe quelle que soit la base de données utilisée. Il est indépendant de la prise de clopidogrel : après exclusion des moins de 6% de patients en consommant, le risque s’est maintenu à 1,14 [IC95% 1,06 - 1,24] ou d’un âge avancé puisqu’il a été retrouvé à 1,25 chez les moins de 55 ans [IC95% 1,10 - 1,41].

L’analyse en fonction de chaque IPP a montré de légère variation, allant d’un risque de 1,08 pour l’ésoméprazole à 1,34 pour le pantaprazole. Aucune élévation du risque d’infarctus du myocarde n’a en revanche été associée à la prise d’antiH2, un autre traitement du RGO.

Enfin, une analyse de survie menée indépendamment dans une population ayant subi une coronographie (cohorte prospective) a montré un risque de mortalité doublé (HR= 2,00 ; IC95%, 1,07 fois à 3,78 fois; P = 0,031), essentiellement en lien avec la mortalité cardiovasculaire.

Un mécanisme faisant intervenir le NO ?

« Le fait que la prise d’IPP soit associée à un risque plus élevé dans la population générale, y compris chez les plus jeunes et chez ceux qui ne prennent pas d’antiagrégant plaquettaire (deux populations chez lesquelles l’augmentation du risqué était documentée), suggère que les IPP agissent via un mécanisme inconnu qui ne fait pas directement appel au processus de coagulation » considèrent les auteurs, qui, dans des travaux récents, ont montré que les IPP inhibent l’activité enzymatique de la diméthylarginine diméthylaminohydrolase (DDAH), responsable de 80% de la clairance de la diméthylarginine asymétrique (ADMA), un compétiteur endogène de la NO synthase (NOS). Altérée, cette dernière conduit à une augmentation des résistances vasculaires, de l’inflammation et de la thrombose. « La démonstration expérimentale de cette hypothèse fournit un mécanisme plausible de la façon dont les IPP pourraient augmenter le risque cardiaque dans la population générale ».

L’étude n’est pas sans limites, parmi lesquelles l’existence de facteurs confondants. La prise d’IPP pourrait en effet être révélatrice d’un moins bon état de santé de la population. L’obésité et l’insulino-résistance n’ont pu être identifiées, de même, il n’est pas impossible que certaines personnes se soient vues prescrire des IPP pour des symptômes d’angor non identifiés. Enfin, l’étude ne tient pas compte de la prescription en vente libre des IPP, ni de leur dosage.

Ce travail met aussi en avant l’intérêt de l’exploitation des bases de données en matière de pharmacovigilance. Les auteurs font d’ailleurs la démonstration que si de tels systèmes d’analyse de « big data » avaient été disponibles plus tôt, des signaux d’alerte auraient pu apparaitre dès 2000 pour le lansoprasole.

 

L’étude a été financée par des bourses du National Institutes of Health.

 

REFERENCES :

  1. Shah NH, LePendu P, Bauer-Mehren A, Ghebremariam YT et al. Proton Pump Inhibitor Usage and the Risk of Myocardial Infarction in the General Population. PLoS ONE, 2015, 10(6): e0124653. DOI:10.1371/journal.pone.0124653 June 10, 2015

  2. Heart Attack Risk Increases 16-21% with Use of Common Antacid , 4 juin 2015.

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