Cancer du sein HR+ /HER- : survie sans progression doublée avec le palbociclib

Chicago, Etats-Unis -- L’inhibiteur de tyrosine kinase CDK4/6 (palbociclib, Inbrance®, Pfizer) associé au fulvestrant (Faslodex ®, AstraZeneca) double la survie sans progression des patientes atteintes de cancer du sein à un stade avancé HER2- et récepteurs hormonaux+ (RH+) dont la tumeur progresse en dépit d’une première hormonothérapie. C’est le principal résultat de l’étude PALOMA 3 dont les résultats ont été rapportés à l’occasion du congrès de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO 2015) et ont été publiés simultanément dans le NEJM.

21 % de femmes pré-ménopausées

L’étude PALOMA 3 a inclus un total de 521 patientes qui ont reçu :

-soit du palbociclib (347 patientes), 125 mg/jour x 3 semaines par mois,

-soit du placebo (174 patientes),

associé à du fulvestrant (500 mg toutes les 4 semaines).

Comme l’a expliqué le Dr Nicholas Turner à l’occasion d’une conférence de presse, « ce qui fait la particularité de cette étude c’est que des femmes pré et post ménopausées, respectivement 21% et 89 %, ont été incluses. Les premières ont été traitées par goséréline (analogue agoniste de la LH-RH) afin de supprimer la fonction ovarienne. Les femmes post-ménopausées devaient présenter une progression thérapeutique de leur maladie ou avoir été traitées antérieurement par inhibiteur d’aromatase ».

Un inhibiteur de tyrosine kinase sélectif de la voie CDK 4/6 Le palbociclib agit sur la voie CDK 4/6 et inhibe la prolifération cellulaire entre les phases G1 et S du cycle cellulaire. C’est une nouvelle cible thérapeutique pour les cancers RH+ dont la croissance tumorale dépend de la cycline D1 (une cible transcriptionelle du récepteur aux estrogènes) qui elle-même stimule la voie CDK4/6. Les tentatives d’imbibition directe de la cycline D1 ont toutes échouées, c’est pour cette raison que les recherches se sont portées sur la voie CDK4/6. Le palbociclib a déjà été approuvé en février 2015 par la FDA en association avec le létrozole dans l’indication du cancer du sein avancé HR+, à la suite de la publication des résultats de l’étude PALOMA2. Cet essai avait montré un effet significatif du palbociclib sur la survie sans progression dans le cancer du sein avancé en première ligne thérapeutique.

Une majoration de la survie sans progression de 5,4 mois

Le traitement par palbociclib a permis de majorer significativement la médiane de survie sans progression puisqu’elle est passée à 9,2 mois contre 3,9 mois avec le fulvestrant seul, soit une majoration de 5,4 mois. Chez les femmes pré ou périménopausées, la médiane de survie sans progression est passée de 5,6 à 9,5 mois. En post-ménopause, cette valeur a encore plus nettement augmenté puisqu’elle est passée de 3,7 à 9,2 mois.

Les critères secondaires retenus pour l’analyse ont eux aussi été atteints de façon significative : réponse objective, bénéfice clinique.

Globalement, l’association thérapeutique a été bien tolérée bien que des effets secondaires hématologiques aient été rapportés plus fréquemment dans le bras palbociclib : neutropénies tous grades (79 % contre 3 %), neutropénies grades 3-4 (62 % contre 0 %), mais l’incidence des neutropénies était similaire dans les deux groupes (0,6 %).

Parmi les effets indésirables, les auteurs signalent de la fatigue, une perte de cheveux, et des infections.

Au total, 54 % des patients du bras actif ont dû suspendre au moins une fois le traitement en raison d’effets indésirables (contre 4 % chez les témoins), 41 % ont été traités par des doses plus espacées (contre 9 % dans le bras contrôle) et 32 % ont été traités par des doses réduites (contre 2 % chez les témoins).

Cancer HER2 + : résultats contrastés pour le nératinib, autre inhibiteur de TK Les résultats de l’étude ExteNET montrent que le nératinibe, inhibiteur oral irréversible de tyrosine kinase agissant sur HER1, 2 et 4, améliore la survie sans rechute en traitement adjuvant prolongé après une chimiothérapie adjuvante et la prescription de trastuzumab (Herceptine®, Roche) dans le cancer du sein précoce HER2+ [2]. A un an le taux de survie sans rechute s’est établi à 97,8 % avec le nératinib, contre 95,6 % avec le placebo, à deux ans, ces chiffres étaient de 93,9 % et 91,6 %. Mais ce bénéfice thérapeutique a été obtenu au pris d’effets secondaires digestifs particulièrement importants : 95,8 % de diarrhées (tous grades) contre 35,4 % avec le placebo et 39,9 % de diarrhées grade 3 ou plus (contre 1,6 % avec le placebo). Rappelons que les diarrhées de types 3 sont définies par la survenue d’au moins 7 selles supplémentaires par jour ou la nécessité d’une hospitalisation pour diarrhées ou une incontinence anale. Reste à préciser quelles femmes pourraient tirer le plus de bénéfice de ce traitement en pesant la balance bénéfice thérapeutique/risque d’effets indésirables.

 

REFERENCES :

1. Turner N, Ro J, André F et coll. Palbociclib in Hormone-Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa1505270.

2. Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al. Neratinib after adjuvant chemotherapy and trastuzumab in HER2-positive early breast cancer: Primary analysis at 2 years of a phase 3, randomized, placebo-controlled trial (ExteNET). J Clin Oncol. 2015;33 (suppl; abstr 508).

Citer cet article: Dr Isabelle Catala. Cancer du sein HR+ /HER- : survie sans progression doublée avec le palbociclib - Medscape - 11 juin 2015.