L’antiangoreux ranolazine confirme son effet hypoglycémiant

Dr Catherine Desmoulins, avec Michael O'Riordan

Auteurs et déclarations

9 juin 2015

Boston, Massachusetts – Deux analyses post-hoc d’essais en cardiologie avaient déjà suggéré que la ranolazine (Ranexa®, Gilead aux Etats-unis et Menarini en France), un antiangoreux d’un genre nouveau, pouvait avoir d’autres vertus. On lui a notamment attribué un effet sur le contrôle glycémique et un effet antiarythmique dans MERLIN-TIMI 36 .

L’effet antidiabétique vient d’être confirmé dans un essai de phase 3 portant sur la sécurité et l’efficacité de la ranolazine sur le contrôle glycémique. Ces résultats ont été présentés au congrès de l’American Diabetes Association 2015 [1].

Testée en monothérapie en complément des mesures hygiéno-diététiques et également en addition du sulfamide hypoglycémiant glimépiride, la ranolazine (1 g x 2/j) a réduit l’hémoglobine glyquée (HbA1c) d’environ 0,5 % à l’issue de 6 mois de traitement ainsi que la glycémie à jeun.

Un inhibiteur du canal calcique tardif
La ranolazine est un antiangoreux de mécanisme d’action nouveau passant le canal sodique tardif. Elle est approuvée en France en seconde intention, en cas de non contrôle des crises angineuses avec les autres traitements ou en cas d’intolérance aux antiangoreux classiques.

De quoi en faire l’antiangoreux idéal chez le diabétique ?

Mais il y a un hic : la ranolazine interfère avec la concentration plasmatique de metformine.

La ranolazine abaisse la clairance rénale de la metformine en inhibant le transporteur de cations organiques 2 (OCT2). Cette interférence peut faire augmenter les taux sériques de metformine de manière significative (jusqu’à 1,7 fois).

Par sécurité, les investigateurs ont donc décidé dans de tester la ranolazine en addition de la metformine avec une dose réduite de metformine et là, l’effet ne sort pas. Probablement du fait de la trop grande efficacité du groupe contrôle avec la metformine à pleine dose.

Donc quid d’un médicament antiangoreux et antidiabétique qui ne peut pas être donné en complément du socle du traitement antidiabétique, à savoir la metformine ?

Méthodologie
Les patients inclus dans cet essai de sécurité et d’efficacité de la ranolazine étaient des diabétiques de type 2 avec une HbA1c comprise entre 7 et 10% à l’entrée.
L’essai a comparé 3 groupes de patients diabétiques de type 2 :
-un groupe sous ranolazine en monothérapie (n=465).
Les patients étaient assignés à des mesures hygiéno-diététiques puis randomisés entre un groupe sous ranolazine (1 g x 2/j) et un groupe sous placebo ;
-un groupe en bithérapie avec un sulfamide.
Des patients tolérants le glimépiride (4mg/j) ont été randomisés entre ranolazine (1 g x 2/j), n=215 et placebo, n=216 ;
-un groupe sous bithérapie avec la metformine.
Les patients étaient placés sous metformine (1g x 2/j) puis randomisés entre ranolazine (1g x 2/J) et placebo. Dans ce groupe, les patients sous placebo gardaient la dose de metformine (1 g x 2/j) alors que ceux du groupe actif prenaient une demi-dose (500 mg x 2/j). L’étude a été menée durant 24 semaines.

« A l’issue de 12 semaine, le nombre de patients passés en dessous de la cible d’HbA1c de 7% avait augmenté de 50% dans le groupe sous monothérapie et bithérapie avec un sulfamide, a précisé le Dr Robert Eckel (Denver, Colorado), principal investigateur. Concernant le mécanisme d’action, le Dr Eckel a ajouté que la ranolazine abaisse la glycémie à jeun et les taux de glucagon post-prandiaux.

Au plan de la tolérance, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les nausées, céphalées, vertiges et la constipation. Quatre patients ont fait une hypoglycémie dans le groupe sous monothérapie et on ne déplore pas d’hypoglycémie sévère. « On peut dire que le produit entraine peu d’hypoglycémie et qu’il est bien toléré » a commenté l’investigateur.

Et maintenant ?

Interrogé par notre confrère de Medscape.com sur l’avenir de la ranolazine comme antidiabétique, le Dr Eric Peterson (Duke Institute, Durham), a rappelé les dures conditions imposées aux antidiabétiques par la FDA pour être mis sur le marché. Pour ce faire, la ranolazine devrait faire la preuve de son innocuité cardiovasculaire sur un grand nombre de patients. On est en mesure de douter de la mise en route d’une telle étude, a fortiori du fait de l’interférence avec la metformine

Ces résultats pourraient en revanche faire modifier les RCP de la ranolazine.

 

L’étude a été sponsorisée par Gilead. Eckel a déclaré des honoraires de consultant pour Amylin, Esperion, Janssen, Novo Nordisk, Foodminds, ISIS, Regeneron/Sanofi-Aventis, et Vivus.

 

REFERENCE :

  1. Eckel RH. The use of anti-anginal agent ranolazine for glycemic control in patients with type 2 diabetes—phase 3 trial results. American Diabetes Association 2015 Scientific Sessions; June 6, 2015; Boston, MA. Abstract 3-CT-SY24

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