Un premier marqueur prédictif d’efficacité de l’immunothérapie anti-PD-1

Dr Isabelle Catala

Auteurs et déclarations

4 juin 2015

Chicago,Etats-Unis -- Si le congrès de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO 2015) a pris des airs de célébration de l’immunothérapie, la question du coût de ces traitements s’est aussi posée puisque le pembrolizumab et le nivolumab ont déjà été approuvés aux Etats-Unis pour un prix moyen de plus de 12 000 $ par mois. Leur prix européen n’a pas encore été fixé mais il devrait l’être rapidement et se situer à des niveaux comparables.

Dans la mesure où le taux de réponse au traitement par immunothérapie est de moins de 50 % pour les tumeurs qui répondent le mieux, on comprend l’urgence de la recherche de déterminants de réponse.

Mutations somatiques

Le travail présenté par le Dr Duang Le (Baltimore, Etats-Unis) à l’occasion de l’ASCO qui a fait l’objet d’une publication simultanée dans le NEJM s’inscrit dans cette question de maitrise des coûts et d’accès aux thérapeutiques innovantes aux seuls patients qui peuvent réellement en tirer bénéfice. L’équipe américaine a en effet prouvé que les patients présentant un nombre important de mutations somatiques en lien avec une défaillance de la réparation des mésappariements de l’ADN (MMR, mismatch repair) répondaient bien mieux que les autres aux traitement par blocage de la voie PD-1.

Le choix de la défaillance MMR a été guidé par deux données : d’une part, cette défaillance est présente dans 15 à 20 % des cancers coliques les plus agressifs, d’autre part, cette mesure est déjà effectuée en routine pour le diagnostic du syndrome de Lynch (cancer héréditaire non polyposique).

PD-1 et PD-L1 ne sont pas de bons marqueurs

 

Les nouvelles immunothérapies luttent contre la suppression de réponse cytotoxique innée qui survient chez les patients atteints de cancers par le biais d’anticorps dirigés contre PD-1 ou ses ligands. Cela a pour effet de permettre la restauration de l’immunité naturelle contre la tumeur.

Il était licite de penser que le taux d’expression de PD-1 ou PD-L1 serait corrélé à la réponse tumorale mais ce n’est pas le cas. L’expression des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2) à la surface des cancéreuses n’est pas un marqueur prédictif de la réponse thérapeutique.

Cancer du colon et autres tumeurs

L’équipe du Dr Le a émis l’hypothèse que les tumeurs qui présentent un nombre important de mutations pourraient être les plus susceptibles de répondre aux immunothérapies agissant sur les points de blocage de la réponse immune innée.

Ils ont mis en place une étude de phase 2 évaluant l’efficacité du pembrolizumab (anti-PD1) chez 41 patients atteints de carcinome métastatique avec ou sans atteinte des gènes signant une défaillance de MMR. Le traitement était administré à la dose de 10 mg/kg tous les 14 jours.

Trois sous-groupes de patients ont été individualisés : ceux atteints d’un cancer du côlon avec mutation MMR, ceux qui étaient atteints de cancer du colon sans mutation et des malades qui présentaient d’autres types de cancers (endomètre, cholangiosarcome) et une mutation MMR.

Taux de réponse et survie meilleurs en cas de défaillance MMR

Le taux de réponse objective s’est établi à 62 % et la survie sans progression a été majorée de 78 % chez les patients atteints de cancer du colon et présentant une défaillance MMR.

En l’absence de défaillance, ces chiffres étaient respectivement de 0 et 11 %. Pour les cancers non coliques, ces chiffres se sont établis à 71 % et 67 %.

Le contrôle de la maladie (réponses ou stabilisation) a été estimé à 92 % en cas de défaillance MMR contre 16 % chez les témoins.

A la fin des 12 mois de suivi de l’étude, la médiane de survie sans progression (délai à l’issue duquel 50 % des patients ont présenté une progression de la maladie) et celle de survie globale n’ont pas été atteintes chez les patients MMR défaillant.

Chez les autres patients ces médianes s’établissaient respectivement à 2,2 et de 5 mois.

Les auteurs ont enfin analysé le nombre de mutations portées par les cellules tumorales MMR défaillantes : en moyenne, ce chiffre était de 1 782 contre 73 pour les tumeurs non défaillantes. Et la qualité de la réponse au traitement était liée au nombre des mutations présentes.

Si ces résultats se confirment, l’accès aux immunothérapies précoces pourrait être favorisé chez les patients MMR défaillants.

 

REFERENCE :

  1. Le D, Uram J, Wang H et coll. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa1500596

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