Mélanome avancé : succès d'une thérapie ciblée utilisant HSV-1 comme vecteur

Stéphanie Lavaud

Auteurs et déclarations

28 mai 2015

New Brunswick , Etats-Unis – Timing parfait : à quelques jours  de la grand-messe annuelle de l’oncologie médicale – l’ASCO 2015 ­– paraissent les résultats de l’essai britannique de phase III, OPTiM, chargé d’évaluer une immunothérapie « oncolytique »utilisant une version génétiquement modifiée du virus de l’herpès (HSV-1) dans le mélanome non résécable. Et les résultats sont au rendez-vous puisque ce traitement très novateur (T-VEC, Amgen) a permis d’obtenir une réponse soutenue pendant plus de 6 mois (critère primaire) chez 8 fois plus de patients que dans le groupe témoin. Ils ont été publiés  dans le Journal of Clinical Oncology [1].

Un virus tueur de tumeurs, le premier de sa classe thérapeutique

L’arrivée ces trois dernières années de thérapies ciblées, incluant les anticorps monoclonaux, le BRAF V600 et les inhibiteurs de MEK et de l’immunothérapie a significativement modifié l’offre thérapeutique de ces cancers. Et l’arsenal pourrait encore s’enrichir avec le talimogene laherparepvec (T-VEC).

Sous ce nom barbare se cache un herpès virus tueur de tumeurs, le premier de sa classe thérapeutique, qui génétiquement modifié se réplique sélectivement dans les cellules cancéreuses et entraine une lyse de celles-ci après activation du système immunitaire de l’hôte.

Mécanisme d’action
La modification génétique subie par le talimogene laherparepvec permet d’atténuer sa pathogénicité virale (suppression des gènes ICP34.5 et ICP47) pour les cellules saineset d’augmenter sa réplication sélective dans les cellules tumorales.
L’insertion et l’expression du gène codant  pour  le GM-CSF (human granulocyte macrophage colony-stimulating factor) se traduit par une production locale du facteur de croissance, qui entraine l’activation et le recrutement de cellules présentatrices de l’antigène, induisant une réponse médiée par les lymphocytes T s’attaquant spécifiquement  aux tumeurs.

 

Injection au site de la lésion

Les 436 patients de l’étude OPTiM étaient répartis dans 64 centres des Etats-Unis, du Royaume-Uni, du Canada et d’Afrique du Sud. Après randomisation, les patients ont reçu, soit du T-VEC au sein de la lésion, soit du GM-CSF recombinant en sous-cutané. La première dose a été administrée à la dose de 106 pfu/mL (afin d’obtenir la conversion HSV + des patients préalablement séronégatifs). Puis des doses de 108 pfu/mL ont été administrées toutes les 3 et 2 semaines. L’injection dans toutes les lésions n’était pas requise, et avaient lieu en en des localisations différentes en fonction de l’apparition des lésions ou de leur taille (mais jamais en intra-viscéral).

Le GM-CSF 125 µg/m2 a été administré en sous-cutané quotidiennement pendant 14 jours selon des cycles de 28 jours. Au bout de 12 mois, les patients stabilisés ou répondant positivement ont pu bénéficier de 6 mois supplémentaires de traitement.

Quatre des patients du groupe T-VEC et 14 du groupe GM-CSF n’ont pas reçu le traitement. 57% étaient au stade IIIB, IIIC, ou IVM1a, et 47% n’avaient reçu aucune thérapie systémique pour leur mélanome métastatique. La durée moyenne de traitement a été de 23 semaines dans le bras T-VEC et 10 semaines dans le bras GM-CSF. Et le suivi médian potentiel a été de 44,4 mois pour cette première analyse.

Des phases I et II déjà prometteuses
Avant cette phase III, le T-VEC a déjà fait l’objet d’essais cliniques de phase I et II [2,3]. Ces études avaient permis de vérifier que la réplication intra-tumorale du T-VEC avait déclenché l’expression de GM-CSF. Le tout avec un profil de tolérance tout-à-fait acceptable. Une étude de phase II comprenant un seul bras s’était, quant à elle, révélée prometteuse avec un taux de réponse globale de 26% chez les patients avec un mélanome de stade IIIC à IV, et des réponses favorables observées aussi bien aux sites d’injection (dans les lésions) que dans les autres sites tumoraux, y compris viscéraux.

 

16% de réponses soutenues à 6 mois versus 2%

Le critère primaire de jugement, à savoir une réponse soutenue d’au moins 6 mois, était significativement plus élevé dans le bras T-VEC  (16.3%; [IC95% : 12,1% - 20,5%]) comparé au bras GM-CS (2,1%; [IC95% : 0% to 4,5%]). Le taux de réponse global a lui aussi été supérieur dans le bras T-VEC (26,4%; [IC95% : 21,4% - 31,5%] versus 5,7%; [IC95%, 1,9% - 9,5%]; P < 0,001[critère non pré-spécifié]). 32 patients (10,8%) ont même été considérés comme étant en rémission dans le bras T-VEC contre seulement 1 patient (< 1%) dans le groupe GM-CS.

Une réponse plus soutenue a été obtenue aux stades chez les patients aux stades les moins avancés de la maladie (stage IIIB, IIIC, IVM1a) avec T-VEC. D’ailleurs, ces 163 personnes avaient une survie moyenne de 41 mois contre 21,5 mois pour les 66 patients au même stade ayant reçu la thérapie contrôle [4]. De même, les patients qui ont bénéficié du traitement T-VEC en première ligne ont mieux répondu que ceux qui avaient reçu d’autres traitements au préalable.

Pour ce qui est de la tolérance, les effets indésirables les plus fréquents chez les patients recevant le T-VEC ont été les frissons (T-VEC, 49% versus GM-CSF, 9%), de la fièvre (43% vs 9%), des douleurs au site de l’injection (28% vs 6%), des nausées (36% vs 20%), un état grippal (30% vs 15%), et de la fatigue (50% vs 36%). Le taux d’arrêt à la suite d’effets secondaires était de 4% avec T-VEC contre 2% avec le GM-CSF, la progression de la maladie étant la raison principale. A noter que les EI de grade 3 sont survenus chez 36% des patients recevant du T-VEC contre 21% de patients recevant du GM-CSF (P<0,003).

Essais de combinaison avec d’autres thérapies en cours

« Il y a engouement grandissant pour les thérapies utilisant des virus comme le T-VEC contre le cancer. En effet cette technique permet de lancer une double attaque. D'abord en détruisant les cellules cancéreuses directement de l'intérieur avec un virus qui les infecte. Ensuite en dopant le système immunitaire pour cibler la tumeur elle-même. Et tout cela avec moins d'effets secondaires que la chimiothérapie ou d'autres immunothérapies nouvelles » explique le Pr Kevin Harrington de l'Institute of Cancer Research (ICR) britannique, un des principaux responsables de l'essai clinique [4]

Le Pr Paul Workman, à la tête de l’ICR, a ajouté : « Il est passionnant de voir le potentiel du traitement viral dans cet essai de phase III. Il y a vraiment un espoir que ce type de thérapies puisse être encore plus efficace, pour atteindre un contrôle à long terme et la guérison, combinée à des anticancéreux ciblés».

Et bien sûr, les chercheurs y ont déjà pensé. Au vu des résultats encourageants obtenus avec l’ipilimumab ces dernières années, une étude de phase Ib/2 est actuellement en cours pour évaluer sa combinaison avec T-VEC en termes de sécurité [5]. Et, d’autres essais cliniques testent l’association avec d’autres anticorps, notamment ceux ciblant  PD-1.

Approbation : avis positif de la FDA malgré des doutes
Le 29 avril dernier, le Comité qui conseille la FDA dans le domaine des traitements oncologiques a voté à 22 voix contre 1 l’approbation de l’immunothérapie « oncolytique » T-VEC dans le mélanome avancé sur la base de ces résultats. Non sans avoir émis des doutes quant à leur solidité suite à l’exclusion de certains patients [6]. La décision finale des Autorités américaines est attendue fin 2015.

 

L’étude a été financée par Amgen.
Les liens d’intérêt des auteurs sont disponibles à la fin de l’article original.

 

REFERENCES :

  1. Andtbacka RHI, Kaufman HL, Collichio F et al.Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol 2015. DOI: 10.1200/JCO.2014.58.3377

  2. Hu JCC, Coffin RS, Davis CJ: A phase I study of OncoVEXGM-CSF, a second-generation oncolytic herpes simplex virus expressing granulocyte macrophage colony-stimulating factor. Clin Cancer Res 12:6737-6747, 2006.

  3. Senzer NN, Kaufman HL, Amatruda T, et al: Phase II clinical trial of a granulocyte-macrophage colonystimulating factor-encoding, second-generation oncolytic herpesvirus in patients with unresectable metastatic melanoma. J Clin Oncol 27:5763-5771, 2009.

  4. Institute of Cancer Research. World first as viral immunotherapy for skin cancer shows patient benefit in Phase III trial, 26 mai 2015.

  5. Puzanov I, Milhem MM, Andtbacka RHI, et al: Primary analysis of a phase 1b multicenter trial to evaluate safety and efficacy of talimogene laherparepvec (T-VEC) and ipilimumab (ipi) in previously untreated, unresected stage IIIB-IV melanoma. J Clin Oncol 32:578s, 2014 (suppl 15s; abstr 9029).

  6. Carroll J. UPDATED: FDA review challenges Amgen on a questionable T-Vec study. FierceBiotech, 27 avril 2015.

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