Cholestérol : première AMM d’un anti-PCSK9 dans le monde

Vincent Bargoin

Auteurs et déclarations

21 juillet 2015

REACTUALISATION - THOUSAND OAKS, Etats-UnisAmgen annonce l’approbation de l’evolocumab (Repatha®) en Europe dans le traitement de l’hypercholestérolémie non contrôlée par les statines. En mai dernier, l’European Medicines Agency s’était prononcée en faveur de cette approbation. Cet avis a été entériné par la Commission Européenne, et vaut dorénavant dans les 28 pays de l’UE, ainsi qu’en Norvège,  en Islande et au Lichtenstein. L’inhibiteur de la proprotéine convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) devient ainsi la première molécule de cette classe à recevoir une autorisation.

L’evolocumab est autorisé dans deux indications.

Premièrement, en complément d’un régime alimentaire dans le traitement des adultes atteints d’hypercholestérolémie primitive, familiale hétérozygote ou non familiale, ainsi que dans les dyslipidémies mixtes,

• en association avec une statine ou d’une statine et d’autres hypolipémiants chez les patients qui n’atteignent pas le LDL-c cible à la dose maximale de statine tolérée ;

• ou seul ou associé à d’autres hypolipémiants chez les patients intolérants ou présentant une contre-indication aux statines.

Deuxièmement, le traitement des adultes et adolescents à partir de 12 ans, atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote, en association avec d’autres traitements hypolipémiants.

« Les effets de Repatha® sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire n’ont pas encore été précisés », rappelle le communiqué d’Amgen.

Londres, Grande-Bretagne – L’EMA recommande d’autoriser l'hypocholestérolémiant évolocumab (Repatha®, Amgen) en complément d’une statine chez les patients non contrôlés par le traitement hypolipémiant, chez les patients intolérants aux statines et dans l’hypercholestérolémie familiale.

L’autorisation de cet anti-PCSK9, après avalisation de la recommandation de l’EMA par la Commission européenne, serait une première. De même que l’autorisation d’un traitement susceptible de concerner des millions de personnes en Europe, sans attendre les résultats de l’essai de morbi-mortalité cardiovasculaire FOURIER , et pour un coût sans doute élevé.

Les indications recommandées pour l’évolocumab
Le Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) de l’EMA recommande l’approbation de l’évolocumab dans les indications suivantes.
Chez l’adulte atteint d’hypercholestérolémie primitive (hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou non familiale) ou de dyslipidémie mixte, en complément d’un régime alimentaire :
- en association avec une statine et éventuellement d’autres hypolipémiants chez les patients n’atteignant pas la cible de LDL-c avec la dose maximale de statine ;
- seul ou en association avec d’autres hypolipémiants chez les patients intolérants aux statines, ou chez lesquels les statines sont contre-indiquées.
Chez  l’adulte et l’adolescent de plus de 12 ans atteint d’hypercholestérolémie familiale, en association avec d’autres traitements hypolipémiants.

 

L’évolocumab est un anticorps monoclonal entièrement humanisé, qui se fixe à la proprotéine convertase subtilisine/kexine type 9, laquelle est un ligand des récepteurs hépatiques au LDL. En neutralisant PCSK9, on augmente donc le nombre de récepteurs disponibles pour capter le LDL-c dans la circulation. L’anticorps est administré en sous-cutané, à raison d’une injection tous les 15 jours ou tous les mois.

A ce jour, « l’efficacité de Repatha® comme hypolipémiant a été évaluée dans neuf études, totalisant environ 5500 patients présentant une hypercholestérolémie et une dyslipidémie, et dans deux études (environ 250 patients) dans l’hypercholestérolémie familiale homozygote », précise le communiqué de l’EMA. Repatha® réduit le LDL-c dans tous les groupes de patients. Les données disponibles ne permettent pas encore de déterminer les bénéfices à plus long terme en matière de maladies cardiovasculaires ou de mortalité cardiovasculaire ».

S’agissant de la sécurité, les données portent sur plus de 6000 patients suivis au moins 6 mois, et 110 patients suivis au moins deux ans. « Le Comité considère que le profil de sécurité de Repatha® est acceptable, avec peu de patients interrompant le traitement ou présentant des effets indésirables », note le communiqué, en précisant que les profils de sécurité sont identiques dans les formes familiales ou non d’hypercholestérolémie.

Dans l’étude DESCARTES (Durable Effect of PCSK9 Antibody Compared with Placebo Study), menée chez des patients hypercholestérolémiques insuffisamment contrôlés par une statine, les effets secondaires les plus fréquents étaient les nasopharyngites, les infections des voies respiratoires hautes, la grippe, et les lombalgies. On relève par ailleurs des myalgies chez 4% des patients sous evolocumab, contre 3% des patients contrôle. Enfin, à un an, le taux d’abandon de traitement était de 2,2%, contre 1% sous placebo.

Sécurité toujours, beaucoup d’experts ayant manifesté leur préoccupation vis-à-vis des conséquences à long terme de la chute très marquée du LDL-c sous traitement – de -50 à -60% dans DESCARTES -  l’EMA indique que « des données supplémentaires seront recueillies sur les conséquences de taux très bas de cholestérol ».

On note enfin que des anticorps anti-évolocumab ont été exceptionnellement observés, transitoirement, et qu’il ne s’agit pas d’anticorps neutralisants.

Reste maintenant la question de l’efficacité. L’évolocumab entraine une baisse marquée du LDL-c chez des patients qu’aucun autre traitement, jusqu’à présent, n’a permis de contrôler. Quant au bénéfice clinique du traitement, il faudra attendre les résultats de l’étude FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) pour les connaître. Les résultats ne sont pas attendus avant 2018.

 

REFERENCE :

  1. First-in-class treatment to lower cholesterol. Communiqué de presse de l’EMA du 22 mai 2015.

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