Deux antidiabétiques pourraient améliorer la stéatose hépatique non alcoolique

Vincent Bargoin, avec Miriam E. Tucker

Auteurs et déclarations

30 avril 2015

Vienne, Autriche – Des résultats de phase 2 suggérant l’efficacité de deux antidiabétiques, le liraglutide et l’étabonate de rémogliflozine, dans la stéatohépatite non alcoolique (NASH) viennent d’être présentés au congrès de l’European Association for the Study of the Liver (EASL) [1].

Le liraglutide (Victoza®, Novo Nordisk) est un analogue du glucagon peptide-like 1 GLP-1, autorisé depuis des années dans le diabète, et qui a également été approuvé par la FDA fin 2014 et par l’EMA en janvier 2015, comme traitement de l’obésité sous le nom de Saxenda®.

L’étabonate de rémogliflozine (Islet Sciences, BHV Pharma) est un inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose (SGLT2) ou gliflozine, encore à un stade expérimental dans le diabète.

Plus d’un tiers de résolution histologique

Les résultats concernant le liraglutide proviennent de l’étude LEAN (Liraglutide Efficacy and Action in Nonalcoholic Steatohepatitis), une phase 2 menée chez 45 patients en surpoids, atteints de NASH.

Après 48 semaines de traitement, une résolution histologique a été constatée chez 9 des 23 patients traités par liraglutide (39%), sans aggravation de la fibrose. Parmi les 22 patients traités par placebo, cette amélioration n’a été constatée que dans deux cas (9%). Le traitement par liraglutide s’est par ailleurs accompagné, comme attendu, d’améliorations de l’IMC et de la glycémie à jeun.

On note que dans cet essai, le liraglutide a été administré à la dose de 1,8 mg/j, c’est-à-dire à la dose autorisée dans le diabète. Dans l’obésité, la dose autorisée en décembre dernier par la FDA, est de 3 mg/j. Lors de la présentation des données de LEAN, le Pr Matthew Armstrong (Birmingham, Royaume-Uni), a signalé que lors de la conception de LEAN, les données de sécurité n’étaient disponibles que pour la dose de 1,8 mg/j, mais que la dose de 3 mg/j pourrait se révéler plus efficace sur le plan hépatique, sous réserve qu’elle soit tolérée.

A la dose de 1,8 mg/j, au moins, la tolérance ne semble pas dépendre du degré d’évolution de la stéatose.

Analyse post hoc

En ce qui concerne la rémigliflozine, les données sur le NASH proviennent d’une analyse post hoc d’une étude de phase 2 visant en premier lieu à évaluer l’efficacité de l’anti SGLT2 dans le diabète.

L’étude a été menée de manière contrôlée et randomisée, en double aveugle, chez 336 diabétiques de type 2, traités durant 12 semaines en double aveugle, et randomisés entre différentes doses de rémigliflozine (de 50 à 1000 mg/j), 30 mg/j de pioglitazone, ou un placebo.

Selon les données présentées par le Pr William Wilkison (Islet Sciences), la prise du traitement s’est accompagnée d’une amélioration de la sensibilité à l’insuline (de 6 à 39%), et de la fonction des cellules bêta (de 23 à 43%). La glycémie lors des tests de tolérance au glucose, était également améliorée.

Les analyses post hoc ont, en outre, montré des réductions des ALAT comprises entre 32 et 42%. « Une étude de phase 2b, spécifiquement dédiée au NASH devrait donc être lancée d’ici la fin de l’année par Islet Sciences » a annoncé le Dr Wilkinson.

Effet direct ou médié par la perte de poids ?

 
Nous avons des patients qui ne sont ni obèses, ni diabétiques. Sont-ils potentiellement concernés par ces traitements ?
 

Un bémol, toutefois. En conférence de presse, le Dr Markus Peck-Radosavljevic, secrétaire général de l’EASL, s’est interrogé sur l’origine du bénéfice hépatique observé sous l’un ou l’autre traitement : effet direct, ou simple conséquence de la perte de poids sous traitement ?

En effet, comme nous l’écrivions récemment dans un article sur le sujet avec deux traitements médicamenteux spécifiques cette fois-ci de la NASH ( Stéatose hépatique non alcoolique: deux traitements médicamenteux prometteurs), une perte de 8 à 10% du poids initial est souvent suffisante pour améliorer la fonction hépatique.

« Ma question est de savoir si ces traitements auraient un effet indépendant de la perte de poids », a-t-il indiqué. Dans les deux essais, nous voyons une perte de poids, et nous savons que, quelle que soit la manière dont vous perdez du poids, cela aura un effet positif sur la stéatose hépatique non alcoolique. Mais nous avons des patients qui ne sont ni obèses, ni diabétiques. Sont-ils potentiellement concernés par ces traitements ? »

« Il sera intéressant de le vérifier » a conclu le Dr Peck-Radosavljevic, en soulignant que les phases 2 disponibles étaient insuffisantes. « Nous avons besoin d’essais plus importants, incluant des sous-groupes de patients qui ne perdent pas de poids parce qu’ils ne sont pas obèses. Mais s’il restait un effet sur l’histologie, ce serait fantastique ».

L’essai LEAN (liraglutide) a été financée par le Wellcome Trust et le National Institute for Health Research Birmingham Liver Biomedical Research Unit. Novo Nordisk a fourni gracieusement le liraglutide.
Le Dr Armstrong a déclaré des subventions de Novo Nordisk.
L’étude de la rémogliflozine a été financée par Islet Sciences.
Le Dr Wilkison est employé par cette société.
Le Dr Peck-Radosavljevic a déclaré des liens d’intérêt avec AbbVie, ArQule, Bayer, BMS, Gilead, Lilly MSD, Boehringer-Ingelheimn et Roche.

 

REFERENCES :

  1. Armstrong M.J, Gaunt P, Aithal GP et coll. Liraglutide is effective in the histological clearance of non-alcoholic steatohepatitis in a multicenter double-blinded randomized, placebo-controlled phase II trial. (Abstract G01). 50ème International Liver Congress, European Association for the Study of the Liver, Vienne, 22-26 avril 2015.

  2. Wilkison W, Cheatham B, Walker S. Remogliflozin etabonate reduces insulin resistance and liver function enzymes: role for a treatment of NASH. (Abstract O047). 50ème International Liver Congress, European Association for the Study of the Liver, Vienne, 22-26 avril 2015.

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