Sujet âgé « fragile » : l’acide zolédronique augmente la DMO mais ne réduit pas les fractures

Stéphanie Lavaud

Auteurs et déclarations

21 avril 2015

Pittsburgh Etats-Unis – Une étude randomisée s’est intéressée à l’effet d’un bisphosphonate (ici, une injection unique d’acide zolédronique) sur la densité minérale osseuse (DMO) d’une population ostéoporotique âgée (85 ans d’âge moyen), fragile et institutionnalisée [1]. A 1 et 2 ans, une augmentation significative de la DMO a été constatée dans le groupe traité (critère primaire). En revanche, de façon surprenante, aucune différence n’a été observée en termes de fractures (critère secondaire).
Les auteurs, ainsi que l’éditorialiste, avancent quelques explications [1,2]. Cette étude, la première du genre selon le premier auteur, le Dr Susan Greenspan (département de médecine gériatrique, Pittsburgh), a été publiée dans le JAMA [1].

Le concept de fragilité en gériatrie « frail elderly »
La définition du concept de fragilité revient au gériatre américain Campbell : « il s’agit d’une réduction multisystémique des aptitudes physiologiques limitant les capacités d’adaptation au stress ou au changement d’environnement ou une vulnérabilité liée à une diminution des réserves physiologiques propres de l’individu. La fragilité décrit un état d’équilibre précaire avec risque de déstabilisation, une sorte d’état intermédiaire entre la « robustesse » et la dépendance. Le vieillissement, qui se caractérise déjà par une réduction des réserves physiologiques, variable selon les individus, va conduire à un équilibre précaire et à une déstabilisation sous l’effet plus ou moins conjugué de différents facteurs. ».

 

Une étude en vie réelle avec des patientes âgées de 85, 4 ans en moyenne
Conduite entre décembre 2007 et mars 2012, l’étude a inclus 181 femmes institutionnalisées (maison de retraite médicalisée), âgées de plus de 65 ans qui ne recevaient pas de bisphosphonates. Pour participer, elles devaient avoir des antécédents de fractures vertébrales ou de hanche, ou une DMO au-dessous des seuils. Toutes bénéficiaient d’une supplémentation en vitamine et calcium. Les altérations cognitives et fonctionnelles, les co-morbidités et les prescriptions médicamenteuses (y compris de glucocorticoïdes ou d’anti-épileptiques) n’ont pas constituées des critères d’exclusion, contrairement à de nombreuses autres études sur l’ostéoporose.
Seules ont été exclues les résidentes dont l’espérance de vie était inférieure à 2 ans et celles dont le débit de filtration glomérulaire estimé était inférieur à 30mL/min.
Les participantes ont été randomisées pour recevoir soit 5mg d’acide zolédronique (Aclasta®, Novartis) par injection IV, soit un placebo. Les deux groupes étaient équivalents en termes d’âge moyen (85,4 ans), de statut cognitif et fonctionnel, mais il est apparu après randomisation que le groupe traité comprenait plus de patients fragiles, avec des antécédents de chutes, de diabète et d’utilisation de médicaments anticonvulsivants.

DMO augmenté mais nombre de fractures inchangé
La DMO moyenne sur hanche totale (mesuré par DXA) a crû de façon plus importante dans le groupe traité que dans le groupe placebo après 12 mois : [2,8% (0,5%) versus −0,5% (0,4%) (P < 0,001)] et 24 mois de suivi [2,6% (0,6%) vs – 1,5% (0,7%) (P < 0,001)], respectivement. Des différences comparables ont été observées au niveau du col du fémur.
De la même façon, la moyenne de la DMO de la colonne lombaire était accrue dans le groupe intervention à 12 mois [3,0% [0,5%] vs 1,1% [0,5%]; P = 0,01] et à 24 mois [4,5% [0,8%] vs 0,7% [0,5%]; P < 0,001)].
Le marqueur de la résorption osseuse, le télopeptide C terminal du collagène de type I sérique, a chuté dans le groupe traité à 12 et 24 mois passant de 0,095 à 0,087 nmol/L  (P = 0,01) et augmenté dans le groupe placebo passant à 0,068 à 1 an et à 0,070 nmol/L à 2 ans (P < 0,05).
Durant l’étude, 97% des patients ont rapporté un effet indésirable, dont 64% considéré comme sévère, mais les chiffres étaient similaires dans les deux groupes.
Aucune différence n’a été observée dans le nombre de décès, de troubles cardiaques et notamment de fibrillations auriculaires. Paradoxalement, le taux de fractures a été de 20% dans le groupe traité et de 16% dans le groupe placebo (risque relatif : 1,30; [IC95%, 0,61 – 2,78; P = 0,50]).

Agir aussi sur les facteurs de risque non osseux
En résumé, on a donc dans cette étude deux résultats paradoxaux, du moins en apparence. D’une part, l’injection unique d’acide zolédronique s’est traduite par une augmentation de la densité osseuse à 2 ans qui correspond à ce qui a été observé dans les études pivots chez des femmes en bonne santé avec ce bisphophonate. Néanmoins, le taux de fractures (vertébrales et totale) n’a, lui, montré aucune différence entre les deux groupes.
« Bien que notre étude n’ait pas été dessinée pour ça - et n’avait pas la taille nécessaire -, nos résultats contrastent avec ceux des études pivotales qui rapportent une réduction des fractures de 60% à 1 an et de 30% à 2 ans » s’étonnent les auteurs.
L’une des explications possibles est que la plus grande fragilité des patients du groupe traité (en dépit de la randomisation) ait pu masquer un effet bénéfique sur le taux de fractures. Pour l’éditorialiste Robert Lindsay (département de médecine interne, New-York), de « nombreux éléments suggèrent que les participantes du groupe traité étaient à plus haut risque de fracture que celles du groupe placebo, sur la base de critères non rhumatologiques et donc non susceptibles d’être modifiés par le bisphophonate ». Mais le Dr Greenspan ne néglige non plus une autre piste : à savoir, le fait que, « chez ces individus très fragiles, l’augmentation de la densité osseuse ne puisse pas se traduire par une réduction du nombre de fractures en raison d’un squelette trop abimé (peu de connectivité osseuse, microstructure altérée, fractures de stress non guéries, mobilité réduite et autre) ». Cet argument est aussi repris par Robert Lindsay qui suggère qu’ « une forte prévalence de la fragilité puisse négativer le bénéfice fracturaire d’un agent favorable à l’os ». Il cite, à l’appui, une étude conduite avec le risédronate dans une population de 80 ans qui a échoué à montrer une réduction du risque de fracture de la hanche, même s’il y avait un bénéfice significatif chez les plus jeunes des participantes (70-79 ans) qui avaient une ostéoporose avérée du col fémoral.

Une vaste étude est nécessaire pour pouvoir changer les pratiques
« Cette étude confirme l’impression clinique que pour effectivement réduire le taux de fractures dans cette population âgée et fragile, les cliniciens doivent « s’attaquer » aux facteurs de risque non osseux qui ne pourront pas être modifiés par les anti-ostéoporotiques » considère l’éditorialiste.
Les auteurs et l’éditorialiste sont d’accord pour dire qu’il serait prématuré de changer les pratiques en maison de retraite sur ces populations fragiles sur la seule base de cette étude.
Pour les auteurs, cette étude qui démontre l’impact positif de l’acide zolédronique sur le remodelage et le turn-over osseux justifie la mise en route d’une étude de grande envergure dans cette population âgée et fragile. L’éditorialiste suggère lui de regarder si une combinaison de mesures médicamenteuses et non-médicamenteuses se traduira par une réduction du nombre de fractures et félicite le Dr Greenspan et son équipe d’ouvrir la voie.

Ce sujet a fait l’objet d’une publication sur Medscape.com

L'étude a été financée par le National Institutes of Health, le Pittsburgh Older Americans Independence Center, le Pharmaceutical Outcomes Research Program in Aging, et le Clinical & Translational Science Institute. Le médicament et le placebo ont été fournis gratuitement par Novartis Pharmaceuticals. Le Dr Greenspan rapporte avoir reçu des bourses pour son groupe de recherché de Amgen et Eli Lilly. Un des co-auteurs en a reçu de Merck, Ortho Biotech, et Eli Lilly. Et un autre de Sanofi. Les autres auteurs et l'éditorialiste n'ont pas de liens d'intérêt à déclarer.

 

REFERENCES :

  1. Greenspan SL, Perera S, Ferchak MA et al. Efficacy and Safety of Single-Dose Zoledronic Acid for Osteoporosis in Frail Elderly Women:  A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. Published online April 13, 2015. doi:10.1001/jamainternmed.2015.0747

  2. Lindsay R. Osteoporosis Treatment and Fracture Outcomes. JAMA Intern Med. Published online April 13, 2015. doi:10.1001/jamainternmed.2015.0757

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