L’ibuprofène, vrai risque cardiovasculaire et fausse découverte

Vincent Bargoin

Auteurs et déclarations

14 avril 2015

Londres, Royaume-Uni et Paris, France – L’Europen Medical Agency (EMA), par la voix de son Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) a officiellement confirmé, par un communiqué du 13 avril , l’existence d’un risque CV associé au traitement systémique par des doses quotidiennes > 2400 mg d’ibuprofène, et recommande « une mise à jour de l’information produit des spécialités contenant de l’ibuprofène » [1].

Parallèlement, l’ANSM publie un point d’information sur le risque de l’ibuprofène à forte dose [2].

L’agence française spécifie que « les fortes doses d’ibuprofène doivent être évitées chez les patients avec une hypertension artérielle non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive (stades II-III de la classification de la NYHA), une cardiopathie ischémique, une artériopathie périphérique et/ou une maladie vasculaire cérébrale ».

« Par ailleurs, un traitement au long cours par ibuprofène, et particulièrement en cas de fortes doses d’ibuprofène, ne doit être instauré par le médecin qu'après une évaluation attentive chez les patients présentant des facteurs de risque d'événements cardiovasculaires (par exemple : hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré et tabagisme) ». Ces informations sont celles qui figurent dès à présent sur le RCP.

Le PRAC précise que le sur-risque CV lié aux fortes doses d’ibuprofène n’est pas lié à la diminution de l’efficacité de l’aspirine à faible dose en cas de co-prescription.

L’automédication par ibuprofène
Dans le registre de l’automédication, l’ANSM rappelle que « les posologies d’ibuprofène utilisées dans le traitement de la douleur ou de la fièvre sur une courte durée, sont de 200 à 400 mg par prise, à renouveler si besoin au bout de 6 heures. Dans tous les cas, il ne faut pas dépasser 1200 mg par jour », dose à laquelle « les données actuellement disponibles n’identifient pas de risque cardiovasculaire semblable à celui décrit pour les fortes doses ». Par ailleurs, « le traitement par ibuprofène en automédication ne devra pas dépasser 5 jours ou 3 jours si la fièvre persiste ».

 

Qu’il s’agisse de l’agence européenne ou de l’agence française, on remarque que nulle part, on ne parle de contre-indication formelle. L’ANSM se borne à recommander « aux prescripteurs de prendre en compte dès à présent les nouvelles restrictions d’utilisation de l’ibuprofène utilisé à fortes doses, c’est-à-dire à partir de 2400 mg par jour ».

On peut se demander pourquoi tant de timidité. En fait, comme l’ibuprofène fait l’objet d’enregistrements nationaux, il va maintenant falloir débattre au sein du Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh), qui représente les états membres (plus l’Islande, le Liechtenstein et la Norvège). Si les états membres se mettent d’accord, la décision sera directement transposée dans leurs juridictions. Mais « en l’absence de consensus au CMD(h) sur cette recommandation du PRAC, la position de la majorité des membres sera transmise à la Commission européenne qui rendra sa décision sur la base de cet avis », explique l’ANSM.

Il risque donc de passer pas mal de gaz dans les tuyaux d’une telle usine avant qu’une décision ne soit prise.

Il n’existe pas d’anti-inflammatoire sans risque CV

Il faut dire que les agences ont elles mêmes largement pris leur temps dans l’analyse des données.

Après celui des coxibs, le risque CV des AINS, ibuprofène inclus, a été beaucoup débattu. Mais on peut considérer qu’une réponse a finalement été publiée en juin 2013, par la Coxib and traditional NSAID Trialists Collaboration britannique [3]. Il est naturellement difficile d’affirmer que les résultats de cette méta-analyse sont définitifs. Mais enfin, avec plus de 600 études prises en compte, et plus de 234 000 année.patients, il y a peu de chances qu’elle soit un jour dépassée.

En substance, chez des sujets qui, très majoritairement, ne présentaient pas de risque CV particulier, une augmentation des évènements vasculaires majeurs de plus d'un tiers a été observée sous coxib (célécoxib, rofécoxib, étoricoxib, et lumiracoxib), (RR=1,37 ; IC95% [1,14-1,66] ; p=0,0009).

Sous diclofénac à 150 mg/j, le risque d'évènement vasculaire majeur augmente dans les mêmes proportions (RR=1,41 ; [1,12-1,78] ; p=0,0032).

Enfin, sous 2400 mg/j d’ibuprofène ou plus, l’augmentation des évènements CV reste non significative, mais on observe une augmentation des évènements coronariens (RR=2,22 ; [1,10-4,48] ; p=0,0253), lesquels constituent la plus grosse part du risque des coxibs et du diclofénac.

On note que les élévations du risque CV sont mesurables en termes de mortalité CV, laquelle est augmentée par les coxibs, par le diclofénac ainsi que, de manière non significative dans cette méta-analyse, par l'ibuprofène.

Dans cette méta-analyse dont Medscape France avait alors rendu compte, la naproxène (1000 mg/j) n’était pas significativement associé aux évènements ni à la mortalité CV. Mais comme les autres coxibs et AINS, il multipliait par 2 environ le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

L’EMA, saisissante de réactivité…

La méta-analyse britannique « suggérait que le risque cardiovasculaire associé à de fortes doses de diclofénac et d’ibuprofène pourrait être similaire à celui décrit pour les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2) », résume l’ANSM.

« En tenant compte de ces données, le PRAC a mené une première réévaluation du rapport bénéfice / risque des médicaments contenant du diclofénac, qui s’est terminée en septembre 2013 avec des modifications de l’information pour ces spécialités. Le PRAC a ensuite débuté une réévaluation similaire pour les médicaments contenant de l’ibuprofène et utilisés à fortes doses (au-delà de 2400 mg par jour) ».

En fait, cette réévaluation n’a commencé que le 9 juin 2014, à la demande de la Medicines and Healthcare Products Regulatory (MHRA) britannique.

C’est ce travail qui est aujourd’hui terminé : 10 mois après avoir commencé à lire la Coxib and traditional NSAID Trialists Collaboration, 10 ans après avoir demandé l’interdiction du valdecoxib, et recommandé de nouvelles contre-indications et avertissements pour les autres anti-COX2, l’EMA annonce que l’on est presque au seuil d’une décision concernant un éventuel durcissement des mises en garde dans les mentions légales de l’ibuprofène.

Calendrier européen
L’EMA suit depuis longtemps la sécurité des coxibs et AINS sur le plan CV. Ses avis sont les suivants.
2005 : European Medicines Agency concludes action on COX-2 inhibitors
2006 : European Medicines Agency review concludes positive benefit-risk balance for non-selective NSAIDs
2012 : European Medicines Agency finalises review of recent published data on cardiovascular safety of NSAIDs
2015 : PRAC recommends updating advice on use of high dose ibuprofen

 

REFERENCES :

  1. PRAC recommends updating advice on use of high dose ibuprofen . Communiqué de presse de l’EMA du 13 avril 2015.

  2. Recommandations du PRAC concernant le risque cardiovasculaire des médicaments contenant de l’ibuprofène utilisés à fortes doses . Point d'Information de l’ANSM du 13 avril 2015.

  3. Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013 ; doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60900-9.

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