Cholestérol : OSLER suggère la sécurité et l’efficacité à long terme de l’évolocumab

Vincent Bargoin, avec Deborah Brauser

Auteurs et déclarations

17 mars 2015

San Diego, Etats-Unis – Les résultats des essais OSLER 1 et 2 avec l’inhibiteur de PCSK9 évolocumab (laboratoire Amgen), présentés au Congrès de l’American College of Cardiology (ACC) 2015, sont encourageants.

D’abord en termes de sécurité, critère de jugement primaire de l’étude, car il n’existe pas de différence significative des événements indésirables entre les patients recevant de l’évolocumab et les autres.

Puis en termes d’impact sur la morbimortalité : certes, il s’agit de données préliminaires, mais elles sont en faveur d’une efficacité sur les évènements cardiovasculaires de cette nouvelle classe d’hypolipémiants administrés par voie injectable (injection sous-cutanée toutes les 2 à 4 semaines). Selon « l’analyse exploratoire » des investigateurs, la réduction des événements cliniques majeurs adjudiqués (décès cv, IDM, AVC, hospitalisation pour angor instable ou insuffisance cardiaque) est très significative (0,95% vs 2,18%), de l’ordre de 50%.

Les résultats du programme OSLER sont publiés conjointement à ceux de l’étude ODYSSEY-Long Term, avec l’alirocumab (autre anti-PCSK9) dans le New England Journal of Medicine [1].

« Plusieurs essais dédiés aux évènements cardiovasculaire ont commencé », indique le Pr Marc Sabatine (Brigham and Women's Hospital, Boston), premier auteur d’OSLER, à l’édition internationale de Medscape. « Nous n’aurons pas de données avant 2 ans environ. Mais en attendant, nous commençons à comptabiliser suffisamment de patients et de suivi pour faire ressortir des éléments encourageants ».

Ces éléments n’ont toutefois qu’une valeur indicative. En revanche, l’étude FOURIER, lancée par Amgen en janvier 2013 disposera de données fiables de morbi-mortalité CV. Elle doit se poursuivre jusqu’en 2018, sur un effectif prévu de 27500 sujets, présentant « des antécédents cardiovasculaires cliniquement évidents, et à haut risque de récurrence ».

Maintien de la baisse du cholestérol LDL

 
On note un signal du côté des évènements neurocognitifs, globalement peu fréquents, mais néanmoins davantage dans le groupe anti-PCSK9.
 

Les études OSLER-1 (Open-Label Study of Long-Term Evaluation Against LDL-C) et OSLER-2, présentées en Late-Breaking Trial au congrès de l’ACC, sont des extensions d’essais existants. Elles portent respectivement sur 1324 patients inclus dans l’une des cinq phases 2 de l’évolocumab et sur 3141 patients inclus dans l’une des sept phases 3.

Les résultats d’OSLER-1 et OSLER-2 ont été présentés agrégés, en tant que résultats du « programme OSLER », et portent sur 4465 patients. Ces patients, âgés de 58 ans en moyenne, présentaient tous un LDL-C élevé malgré un traitement par statine. On note l’hétérogénéité de cette population au niveau des antécédents cardiovasculaires, et des facteurs de risque.

Quel que soit le traitement reçu dans l’essai où ils avaient initialement été recrutés, ces 4465 patients ont été randomisés une seconde fois, selon un ratio 2 :1 entre évolocumab à raison d’une injection de 140 mg toutes les 2 semaines plus traitement standard, ou traitement standard seul. Les données présentées portent sur un suivi médian de 11,1 mois.

Concernant le critère primaire de sécurité, des effets secondaires ont été rapportés chez 69,2% des patients sous évolocumab, et 64,8% des patients contrôle. Des effets sévères ont été rapportés chez 7,5% des patients des deux groupes.

On note un signal du côté des évènements neurocognitifs, globalement peu fréquents, mais néanmoins davantage dans le groupe anti-PCSK9 (0,9% vs. 0,3%). Ces taux sont indépendants du niveau de LDL-C atteint. Les auteurs reconnaissent qu’une évaluation spécifique est nécessaire sur le plan neurocognitif.

S’agissant du LDL-C, qui n’était en fait qu’un critère secondaire, les résultats confirment ce que l’on savait de la déplétion marquée induite par les anti-PCSK9. Par rapport à la baisse observée sous traitement standard, l’ajout de l’évolocumab se traduit par une baisse supplémentaire de 61% (de 120 mg/dL en médiane, à 48 mg/dL ; p < 0,001).

Comme avec les statines, les taux d’ApoB, et de triglycérides étaient diminués par le traitement, tandis que l’ApoA1 et le HDL-C étaient augmentés. A la différence des statines, une réduction significative de la lipoprotéine (a) a également été observée.

Enfin, critère préspécifié, mais « exploratoire », l’incidence des évènements CV apparait plus faible parmi les patients recevant l’évolocumab : 0,95% vs. 2,18% ; RR=0,47 ; IC95% [0,28-0,78] ; (p=0,003).

Peut-on s’appuyer sur des résultats intermédiaires ?

 
Par rapport à la baisse observée sous traitement standard, l’ajout de l’évolocumab se traduit par une baisse supplémentaire de 61%.
 

Avant que les preuves exigées par les agences en Europe et aux Etats-Unis, ne soient disponibles, comment la régulation va-t-elle interpréter les données intermédiaires ?

L’enjeu est considérable.

Un éditorial du NEJM, signé par Neil J Stone et Donald M Lloyd-Jones (Bluhm Cardiovascular Institute, Northwestern University, Chicago) n’est guère explicite quant à la marche à suivre dans les 2-3 ans qui viennent.

Les deux éditorialistes soulignent qu’une réduction de l’ordre de 50% des évènements CV à un an est remarquable, et ajoutent qu’avec les statines, le bénéfice clinique augmente durant la seconde et la troisième année de traitement par rapport à la première.

« Potentiellement, l’observance [aux anti-PCSK9] et la réduction du LDL-C pourraient être accrues [par rapport aux statines] », estiment-ils. « Les données d’études plus importantes et plus longues des inhibiteurs de PCSK9 pourraient donc se révéler d’une importance majeure ».

« Toutefois, il serait prématuré d’autoriser ces traitements dans de larges indications avant que les essais en cours, dimensionnés pour conclure sur des critères cliniques et la sécurité, ne soient disponibles », ajoutent-ils.

Et les deux éditorialistes de rappeler les déconvenues de la niacine, du torcétrapib, et de l’ézétimibe.

 

Le programme OLSTER est financé par Amgen.
Marc Sabatine déclare des soutiens, reçus à travers le Brigham and Women's Hospital, de Abbott Laboratories, Accumetrics, Amgen, AstraZeneca, AstraZeneca–Bristol-Myers Squibb Alliance, BRAHMS, Bristol-Myers Squibb–Sanofi Joint Venture, Critical Diagnostics, Daiichi Sankyo, diaDexus, Eisai, Genzyme, GlaxoSmithKline, Intarcia, Merck, Nanosphere, Ortho-Clinical Diagnostics, Roche Diagnostics, Sanofi, Singulex, et Takeda.
Il déclare également des activités de consultant pour Aegerion, Amgen, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo/Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Intarcia, Merck, MyoKardia, Pfizer, Sanofi, Vertex, Zeus, Cubist, et Quest Diagnostics.
Les déclarations d’intérêt des autres auteurs figurent dans la publication.
Neil J Stone et Donald M Lloyd-Jones déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt en rapport avec le sujet.

 

REFERENCES:

  1. Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et coll. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events . N Engl J Med 2015; DOI:10.1056/NEJMoa1500858. Article

  2. Stone NJ, Lloyd-Jones DM.Lowering LDL cholesterol is good, but how and in whom ? N Engl J Med 2015; DOI:10.1056/NEJM1502192. Editorial

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