46% de sur-risque de diabète sous statine dans une étude finlandaise

Kuopio, Finlande – L’étude de population finlandaise METSIM (Metabolic Syndrome in Men), menée au sein d’une cohorte de 8749 hommes indemnes de diabète à l’inclusion, s’est intéressée aux mécanismes en cause dans la majoration du diabète sous statine. Ses résultats, publiés dans Diabetologia, prouvent que le traitement par statine s’accompagne d’une baisse de la sécrétion d’insuline et de la sensibilité à l’insuline [1]. L’autre surprise de l’étude est qu’il est possible qu’on ait sous-estimé le sur-risque de diabète sous statine. Dans METSIM, en effet, le risque relatif de diabète à l’issue d’un suivi de près de 6 ans est de 46% au lieu des 10-15% décrits jusqu’à présent.

Risque de diabète sous statine : les données actuelles

Le risque diabétogène des statines n’est pas une découverte. Après une série de résultats contradictoires, notamment ceux de JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), qui montraient un risque de 27% sous rosuvastatine par rapport au placebo, et ceux de WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) qui montraient, eux, une diminution du risque de l’ordre de 30% avec la pravastatine, un certain nombre d’études ont été menées, qui convergent vers un risque bien réel, quoique pas nécessairement équivalent d’une statine à l’autre.

En 2010, une méta-analyse portant sur 13 essais et plus de 90 000 patients est venue confirmer la notion d’un risque, chiffré à 9% sur une période de 4 ans [2]. En septembre 2014, cette méta-analyse sera d’ailleurs réactualisée (20 études, 130 000 patients), avec un risque de néo-diabète atteignant 12% sur 4,2 ans.

A partir de ces résultats, le risque de diabète a été inclut dans les mentions légales, des deux côtés de l’Atlantique. En décembre dernier, l’ANSM publiait d’ailleurs un point d’information rappelant qu’à ses yeux, malgré le risque de diabète induit, le rapport bénéfice/risque des statines restait favorable.

Etude menée dans une population avec un IMC de 27

METSIM est une étude menée entre 2005 et 2010, en population générale, auprès de 8749 hommes, âgés de 45 à 73 ans. Pour être inclus, les hommes devaient être indemnes de diabète de type 1 ou 2 et disposer d’un bilan glycémique complet. Leur âge médian était de 57 +/- 7 ans et leur IMC de 26,8 +/-3,8 kg/m^2.

Parmi ces sujets, 2142 (24,5%) étaient initialement sous statine (65,9% sous simvastatine, 18,1% sous atorvastatine, 8,6% sous rosuvastatine, 3,8% sous fluvastatine, 2,3% sous lovastatine et 1,3% sous pravastatine).

A l’issue d’un suivi de 5,9 ans, un néo-diabète a été reconnu chez 625 hommes, sur la base d’une glycémie à jeun, d’un test de tolérance au glucose et d’une HbA1c > 6,5%.

Sans grande surprise, les sujets devenus diabétiques étaient à l’entrée dans l’étude plus âgés, plus obèses, moins physiquement actifs, avec un HDL plus bas, des TG plus élevés et des paramètres glycémiques plus élevés.

Cependant, les patients sous statines (n=2142) sont deux fois plus nombreux à avoir développé un diabète : 11,2% vs. 5,8% (p<0,001). En effet, après ajustements pour l’âge, l’IMC, le tour de taille, l’activité physique, le tabac, l’alcool, les antécédents familiaux de diabète, la prise d’un bêtabloquant et la prise d’un diurétique, le risque relatif d’apparition d’un diabète parmi ces sujets est de 1,46 (IC95% [1,22-1,74]).

« Des ajustements supplémentaires pour la glycémie à jeun et post-prandiale (2 heures), l’index de sensibilité à l’insuline de Matsuda, le HDL-cholestérol, les triglycérides et les affections cardiovasculaires, ainsi que pour l’évolution du LDL, du HDL, des triglycérides et de l’IMC en cours de suivi, atténuent légèrement mais n’abolissent pas l’association entre traitement par statine et apparition d’un diabète », soulignent les auteurs.

S’agissant des effets des différentes statines, le risque n’apparait significatif que pour les deux statines les plus prescrites parmi les sujets étudiés, c’est-à-dire la simvastatine (RR ajusté =1,49 ; [1,22-1,83]) et l’atorvastatine (RR ajusté =1,21 ; [1,04-1,40]). Ces risques apparaissent doses dépendants.

Par ailleurs, autant qu’il a été possible d’en juger, chez les sujets qui ont initié un traitement par statine en cours de suivi ou qui ont, au contraire, interrompu un traitement existant au départ, le risque semble aussi durée-dépendant.

Enfin, s’agissant des variables biologiques, l’existence d’un traitement par statine augmente significativement la glycémie post-prandiale, et la glycémie à jeun. Elle diminue en revanche la sécrétion d’insuline de 12% et la sensibilité à l’insuline de 24%. Ici encore, il a été possible de montrer des effets dose-dépendants pour la simvastatine et l’atorvastatine.

« L’association entre prise de statine et risque accru de développer un diabète est très vraisemblablement liée à la réduction de la sécrétion et de la sensibilité à l’insuline par les statines », écrivent les auteurs.

Risque sous-estimé jusqu’à présent

Dans sa conclusion, l’équipe finlandaise souligne également que la taille de l’étude donne une certaine fiabilité aux résultats, même si, en toute rigueur, ceux-ci ne concernent que les hommes caucasiens. Ces résultats suggèrent un risque d’induction de diabète par les statines « plus important en population générale que ce qui a été rapporté jusqu’à présent ».

D’où viendrait ce décalage ?

« Les études antérieures ont suggéré un risque accru (dans des proportions variables) de développer un diabète sous statine. Toutefois, Dans les essais cliniques en général, « et en particulier les études de statines », soulignent les auteurs, « les populations ont été sélectionnées pour leur haut risque cardiovasculaire. Par conséquent, il est probable que le risque de diabète dans les essais cliniques diffère de celui de la population générale ». En outre, « très fréquemment, dans les études précédentes, le diagnostic de diabète était basé sur les déclarations des participants, ou une glycémie à jeun, ce qui conduit à une sous-estimation du véritable taux de diabètes incidents ».

Bref, selon les auteurs, l’effet diabétogène des statines aurait surtout été sous-estimé jusqu’à présent car non suffisamment recherché.

 

L’étude a été financée par l’Académie Finlandaise, la Fondation Finlandaise de Recherche sur le Diabète, la Fondation Finlandaise de Recherche Cardiovasculaire, l’Université de Kuopio et l’Hôpital Universitaire de Kuopio. Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt en rapport avec le sujet.

 

REFERENCES:

1. Cederberg H, Stančáková A, Yaluri N et coll. Increased risk of diabetes with statin treatment is associated with impaired insulin sensitivity and insulin secretion: a 6 year follow-up study of the METSIM cohort. Diabetologia DOI 10.1007/s00125-015-3528-5.

2. Sattar N, Preiss D, Murray HM et al (2010) Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 375:735–742

Citer cet article: Vincent Bargoin. 46% de sur-risque de diabète sous statine dans une étude finlandaise - Medscape - 5 mars 2015.