Prévention CV : après le darapladib, le varespladib échoue à son tour dans VISTA-16

Dallas, Etats-Unis - L'inhibition de la phospholipase A2 : une fausse bonne idée ? Quelques jours après l'échec du varapladib dans l'essai STABILITY (Stabilization of Atherosclerotic Plaque by Initiation of Darapladib Therapy), annoncé par GlaxoSmithKline, le varespladib (Anthera Pharmaceuticals), autre inhibiteur de la phospholipase A2, traverse une mauvaise passe. Selon les résultats de l'essai VISTA-16 (Vascular Inflammation Suppression to Treat Acute Coronary Syndrome for 16 Weeks) présentés au congrès de l'American Heart Association, et publié simultanément dans le JAMA, le varespladib administré dans les suites immédiates d'un SCA et durant 16 semaines, n'apporte aucun bénéfice clinique et semble même augmenter le risque d'infarctus du myocarde ^[1]^[2].

L'essai VISTA-16 a été stoppé prématurément l'an dernier, sur recommandation du comité de surveillance des données de sécurité.

L'inhibition de la phospholipase A2 : une fausse bonne idée ?

Contrairement à ce que l'appellation peut laisser croire, l'inhibition de la PLA2 ne vise pas les lipides, mais l'inflammation. L'enzyme est secrétée par les macrophages, et transportée par les molécules de LDL au sein même de la plaque. Là, l'activité PLA2 libère des médiateurs lipidiques de l'inflammation qui pourraient jouer un rôle dans l'athérosclérose et la stabilité de la plaque.

Un certain nombre d'essais menés avec des inhibiteurs de l'enzyme, suggèrent effectivement un effet de stabilisation. L'essai IBIS-2 (Integrated Biomarker and Imaging Study-2), par exemple, qui évaluait le darapladib chez 330 coronariens stables durant 12 mois, montrait ainsi une amélioration de paramètres physiques et chimiques associés à la vulnérabilité de la plaque coronarienne.

Il y a malheureusement parfois loin du marqueur à l'évènement clinique. Le darapladib n'a pas réussi à réduire significativement l'incidence des évènements cliniques chez quelques 15 000 coronariens recrutés dans l'essai STABILITY. Quant au varespladib, après VISTA-16, il semble pour le moins compromis, l'augmentation des IDM sous traitement suggérant une déstabilisation de la plaque, au contraire de ce qui était attendu.

« Nos résultats sur l'inhibition de la PLA2 confirment une nouvelle fois que l'identification d'un marqueur circulant n'implique pas nécessairement que la suppression ou l'inhibition pharmacologique de ce marqueur réduira le risque », notent les auteurs dans leur discussion.

« Futilité et effet délétère possible »

L'essai VISTA-16 est une phase III, conduite dans 362 centres européens, australiens, néo-zélandais, indiens, et nord-américains, chez 5145 patients coronariens. Ces patients ont été randomisés dans les 96 heures suivant leur admission pour SCA, entre un traitement par varespladib (500 mg/j) durant 16 semaines, ou un placebo, en plus des traitements habituels, dont l'atorvastatine.

Le critère primaire associait la mortalité CV, les IDM non fatals, les AVC non fatals, et les hospitalisations pour angor instable avec signes d'ischémie à 16 semaines.

L'essai a été stoppé le 9 mars 2012, à la suite d'une analyse intermédiaire pré-spécifiée, alors que 212 évènements du critère primaire avaient été observés.

Dans le groupe varespladip, 136 patients avaient été victimes d'un évènement (6,1%) contre 109 patients dans le groupe placebo (5,1%). L'écart n'est pas significatif, mais la tendance va dans le mauvais sens (RR=1,25 ; IC 95% [0,97-1,61] ; p=0,08).

Sur le critère secondaire associant mortalité CV, IDM et AVC, le résultat devient significatif, avec 107 évènements dans le groupe varespladib (4,6%) contre 79 (3,8%) dans le groupe placebo (RR=1,36 ; [1,02-1,82] ; p=0,04).

Enfin, le varespladib était associé à un risque d'IDM nettement plus élevé, avec 78 (3,4%) versus 47 évènements (2,2%) - (RR=1,66 ; [1,16-2,39] ; p=0,005).

L'essai a été interrompu pour « futilité et effet délétère possible ».

Les auteurs, eux, soulignent que « chez les patients victimes d'un SCA récent, le varespladib ne réduit pas le risque de récurrence d'évènement cardiovasculaire, et augmente significativement le risque d'IDM ».

Le ou les mécanismes de ces effets délétères ne sont pas connus, indiquent les auteurs, qui se gardent bien de se prononcer sur l'hypothèse d'un effet classe : « il reste à déterminer s'il s'agit d'un effet délétère du varespladib ou d'une conséquence de l'inhibition de la PLA2 », concluent-ils.

Le Dr Nicholls rapporte des financements de recherche d'Anthera, AstraZeneca, Cerenis, Eli Lilly, InfraReDx, Roche, Resverlogix, Novartis, Amgen, et LipoScience, et des honoraires de consultant de AstraZeneca, Abbott Atheronova, Esperion, Merck, Takeda, Roche, Amgen, LipoScience, Novartis, Omthera, CSL Behring, Boehringer Ingelheim, et Pfizer. Les déclarations d'intérêt des autres auteurs figurant dans la publication.

Le Dr Nicholls rapporte des financements de recherche d'Anthera, AstraZeneca, Cerenis, Eli Lilly, InfraReDx, Roche, Resverlogix, Novartis, Amgen, et LipoScience, et des honoraires de consultant de AstraZeneca, Abbott Atheronova, Esperion, Merck, Takeda, Roche, Amgen, LipoScience, Novartis, Omthera, CSL Behring, Boehringer Ingelheim, et Pfizer.
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