Thérapie génique dans l’insuffisance cardiaque : prudents espoirs

Vincent Bargoin

Auteurs et déclarations

21 janvier 2015

Paris, France – Avec la prudence requise lorsqu’il s’agit d’un projet qui a plus promis que tenu, la cardiologie s’essaye à son tour à la thérapie génique. Lors des Journées Européennes de la Société Française de Cardiologie , le Pr Jean-Sébastien Hulot (Hôpital de la Pité-Salpêtrière, Paris), a fait le point sur les travaux en cours dans l’insuffisance cardiaque.

Pr Jean-Sébastien Hulot

Majoritairement, ces travaux concernent un système dit Serca2a/AAV1, qui associe l’ADN codant une protéine de captation du calcium (Ca) dans le reticulum sarcoplasmique des myocytes, et le virus adéno-associé, sérotype 1, comme vecteur. Le stade d’avancement est celui de phases II, avec, à court terme, des signaux positifs sur le plan de l’efficacité, et absents sur le plan de la sécurité.

La protéine ciblée

Qu’il s’agisse de cardiomyopathie ischémique ou dilatée, on sait aujourd’hui que le remodelage s’accompagne d’anomalies métaboliques des cardiomyocytes survivants. Ces anomalies touchent notamment le cycle intracellulaire du Ca, et plus précisément, le repompage du Ca dans le réticulum sarcoplasmique, nécessaire à la relaxation du cardiomyocyte – et par conséquent à sa contraction ultérieure.

La protéine responsable de la réentrée du Ca dans le réticulum sarcoplasmique est dite Serca2a (Sarcoplasmic Reticulum Ca2+ ATPase). Il s’agit d’un canal ionique énergétiquement couplé à une ATPase, et dont la perte d’activité abaisse la contractilité du cardiomyocyte.

« Le transfert du gène Serca2a aurait donc un effet inotrope positif », explique le Pr Hulot. « Mais à la différence de la dobutamine, la manœuvre n’augmente pas la consommation d’ATP, ni, semble-t-il, le risque d’arythmie. Les données expérimentales plaident au contraire en faveur d’un effet anti-arythmique ».

« Chez l’animal, la délivrance du gène Serca2a fait mieux que la dobutamine », ajoute-t-il.

Le vecteur

Il existe trois vecteurs viraux principaux : l’adénovirus, les lentivirus et le virus adéno-associé (adeno-associated virus : AAV).

L’adénovirus présente un double inconvénient. D’une part, il est pro-inflammatoire. D’autre part, l’ADN qu’il permet de transférer, ne s’exprime que de manière transitoire. Cette propriété le rend intéressant dans les cancers notamment, mais impropre au transfert d’un gène supposé perdurer.

Les lentivirus sont des vecteurs intégratifs, c’est-à-dire que le transgène s’intègre au génome. Le problème est que cette insertion est aléatoire, avec par conséquent, un risque de mutagénèse insertionnelle – malheureusement avéré, y compris chez l’homme. On réserve les lentivirus aux thérapies géniques ex vivo.

Reste l’AAV, qui n’induit pas, en lui-même, de réaction inflammatoire (mais qui doit être délivré avec des adénovirus), et qui ne s’intègre pas dans le génome, comme les lentivirus.

L’ADN des AAV se circularise dans le noyau sous forme d’épisome, et semble stable. « Dans des travaux expérimentaux sur l’hémophilie, on a pu vérifier la persistance de l’expression du transgène avec un recul de 2 ou 3 ans », précise le Pr Hulot.

Une réserve cependant : l’AAV est un virus naturel, et une personne sur deux environ est porteuse d’anticorps. On ne connait pas les titres neutralisants, mais pour éviter les ambiguïtés d’interprétation (au moins celle-ci…), les agences de régulation demandent de n’inclure dans les essais que des sujets séronégatifs.

En pratique, il existe 12 sérotypes d’AAV, aux tropismes tissulaires différents. Les essais menés dans l’insuffisance cardiaque ont recours au sérotype 1, qui, à la fois, est autorisé en pratique clinique et infecte les cardiomyocytes.

La voie d’administration

La thérapie cellulaire a, de son côté, essayé l’administration par voie intracoronaire et l’injection endomyocardique des cellules, et privilégie aujourd’hui clairement la seconde.

La thérapie génique, au contraire, semble avoir choisi la voie intracoronaire.

« On estime qu’environ les ¾ de la dose de vecteur est captée par le cœur », précise le Pr Hulot. « Chez l’animal, le gain permis par l’injection endomyocardique est très faible, et sans rapport avec la complexité du geste ».

L’administration par voie intracoronaire est, au contraire, particulièrement simple, puisqu’elle est effectuée lors d’une coronarographie. « L’examen est fréquemment réalisé chez ces patients, et les cardiologues interventionnels réussissent parfaitement cette administration après deux à trois essais », indique le Pr Hulot.

Les études utilisant le système Serca2a/AAV1

Le système Serca2a/AAV1a fait l’objet d’une première évaluation dans l’étude CUPID (Calcium Up-regulation by Percutaneous Administration of Gene Therapy in Cardiac Disease). La phase I, portant sur 12 patients, a été publiée en 2008. La phase II, portant sur 39 patients, a été présentée au congrès Heart Failure de l'European Society of Cardiology en 2010 puis publiéeen 2011.

Schématiquement, des améliorations de la FEVG, des améliorations fonctionnelles (test de marche de 6 minutes), et des améliorations biologiques (NT-proBNP) ont été observées à 6 mois chez les patients traités par la plus forte dose. A 12 mois cependant, ces améliorations régressent. Aucun signal se sécurité n’a par ailleurs été relevé.

En France, les centres de la Pitié-Salpêtrière, Lariboisière, Henri-Mondor, Saint-Antoine et Pontoise lancent l’étude AGENT (AAV1-CMV-Serca2a GEN Therapy Trial in Heart Failure. Le sigle CMV, pour cytomégalovirus, indique la provenance d’un promoteur de lecture). Le Pr Hulot est responsable de cette étude.

Il s’agit d’une phase II portant sur 44 patients (IC ischémique ou non, FEVG < 35%, NYHA III ou IV) qui seront randomisés et traités pour moitié par thérapie génique, l’autre moitié par administration placebo lors d’une coronarographie.

On note que même pour un essai de relativement petite envergure, une plateforme capable de produire des lots viraux homogènes, doit être mise en place.

Le suivi à 6 et 12 mois portera sur des critères cliniques, hémodynamiques, d’imagerie, ainsi que sur des marqueurs biologiques et moléculaires. « Il s’agit d’une étude exploratoire, avec un phénotypage très fin », indique le Pr Hulot. Les critères de sécurité, eux, portent sur la biologie, l’arythmie et l’immunologie. AGENT en est au stade du recrutement des patients.

Enfin, l’étude britannique Serca-LVAD , qui en est elle aussi au stade du recrutement, prévoit de traiter 24 patients lors de l’implantation d’une assistance ventriculaire gauche.

L’assistance VG est en principe implantée au titre de « bridge-therapy » jusqu’à la transplantation, mais on sait qu’aujourd’hui, ces dispositifs tendent, chez certains patients, à devenir des thérapies définitives. « Il s’agira donc d’une troisième catégorie de patients », indique le Pr Hulot.

Les autres études

Le système Serca2a/AAV1 n’est pas le seul en course. Ainsi, l’étude américaine AC6 Gene Transfer for Congestive Heart Failure utilise le gène adényl cyclase de type 6, transféré par un adénovirus. L’étude est en cours.

Quant à l’étude STOP-HF (Study to Evaluate the Safety and Efficacy of JVS-100 Administered to Adults With Ischemic Heart Failure), menée de manière randomisée chez 93 patients, elle utilise un AND codant le Stromal Cell-Derived Factor 1 (SDF-1), délivré non par un vecteur viral mais sous forme plasmidique. Des résultats intermédiaires, publiés en 2014, montrent des améliorations dose-dépendantes des paramètres échocardiographiques, et des biomarqueurs.

Enfin, de l’ordre du concept, et non encore de l’étude : la stimulation des cellules souches cardiaques résidentes dans le myocarde et la paroi vasculaire. Il s’agirait de stimuler leur division par une thérapie génique permettant de produire un ligand du récepteur c-kit, caractéristique des cellules souches. « Cette voie est très expérimentale », souligne le Pr Hulot, mais qui finira peut-être « par faire converger thérapie génique et thérapie cellulaire ».

 

REFERENCE :

  1. Hulot JS. Thérapie génique : quelles cibles choisir ? Session : Insuffisance cardiaque chronique : traitements du futur, traitements personnalisés ? Journées Européennes de la Société Française de Cardiologie. Paris, 15 janvier 2015.

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