LLC : AMM européenne pour l’ibrutinib qui inaugure une nouvelle classe

Paris, France – L’ibrutinib (Imbruvica®, Janssen) qui avait tant enthousiasmé à l’occasion du dernier congrès de l’ASCO 2014 vient de se voir accorder une AMM par l’Europe dans le traitement de deux formes d’hémopathies malignes [1]. C’est le premier médicament de la classe des inhibiteurs de tyrosine kinase de Bruton (BTK). Destiné à traiter les patients souffrant d’une forme réfractaire de leucémie lymphoïde chronique (LLC) et des rares lymphomesà cellules du manteau (LCM),ce nouveau traitement dispose du statut de médicament orphelin. Il est administré en gélules, en dose quotidienne unique.

L'approbation d’Imbruvica® est basée sur les données des études de Phase 3 RESONATE™ PCYC-1112 et de Phase 1b-2 PCYC-1102 pour la LLC et de l'étude de Phase 2 PCYC-1104 pour le LCM.

Indications Leucémie Lymphoïde Chronique Imbrivuca ® est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée. (Posologie : 420 mg/jour) Lymphome à cellules du manteau Ibrutinib est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un LCM en rechute ou réfractaire. (Posologie : 560 mg/jour)

 

Des résultats d’efficacité marqués sur le risque de progression et de décès

Chez des patients atteints de LLC en rechute, l’ibrutinib prolonge la survie sans progression, la survie globale, et le taux de réponse par rapport à l’ofutumumab, et ceci sans effet secondaire rédhibitoire. Ces résultats sont issus de l’essai RESONATE , présenté lors du congrès de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), etpublié simultanément dans le New England Journal of Medicine [2,3].

RESONATE a inclus 391 patients atteints de LLC, en rechute après un premier cycle de traitement, et considérés comme inaptes à recevoir un analogue de purine Ces patients ont été randomisés, et traités par ibrutinib 420 mg, (traitement oral, 1 fois par jour) ou ofatumumab, un anticorps anti-CD20 (Arzerra®, Glaxo), en injection IV. Les résultats sur la survie sans progression ont fait état d’une réduction de 78% du risque de progression de la maladie ou de décès sous ibrutinib, comparativement aux patients sous ofatumumab. Fait notable : alors que la médiane de survie sans progression, critère primaire de l’étude, était de 8,1 mois sous ofatumumab, elle n’avait pas été atteinte dans le groupe ibrutinib à l’issue d’un suivi médian de 9,4 mois. Les résultats indiquent une réduction de 57% du risque de décès sous ibrutinib comparativement à l’autre groupe.

Dans la LCM, l’étude de phase 2 ouverte, multicentrique et à bras unique a montré un taux de réponse globale de 68%, dont un taux de réponse complète 21% et un taux de réponse partielle de 47%.

Mode d’action des Inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton L’ibrutinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), une protéine favorise la survie et la croissance des cellules B malignes. En formant un lien covalent robuste avec la BTK, l’ibrutinib empêche les cellules tumorales d’adhérer aux ganglions lymphatiques. Les cellules se détachent alors leur environnement ganglionnaire et migrent dans le sang. Résultat : on observe un relargage de lymphocytes sanguins, ce qui constitue ici un témoin d’efficacité. « Ces nouvelles molécules obligent donc à revoir les critères de réponse au traitement » fait remarquer le Pr Leblond.

 

Bonne tolérance du traitement

« Ce traitement est un réel apport en termes d’efficacité et de tolérance, commente le Pr Véronique Leblond (chef du service hématologie de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris).

Parmi les effets secondaires les plus fréquents sous ibrutinib, figurent les diarrhées, les douleurs musculo-squelettiques, les ecchymoses, les rashs, la nausée, la fièvre, la neutropénie et les constipations. Cependant, les effets secondaires de grade 3/4 étaient inférieurs à 5%. Avantage : on ne retrouve pas les effets secondaires des chimiothérapies.

« La tolérance est excellente », confirme le Pr Nathalie Thieblemont (chef du service hématologie de l’hôpital Saint-Louis).

Un gain considérable de qualité de vie

« Pour certains malades, l’apport d’ibrutinib est aussi considérable qu’inattendu. Il ne leur permet pas seulement de vivre plus longtemps, mais aussi de gagner en qualité de vie » s’enthousiasme le Pr Thieblemont. Et de rapporter le cas d’une patiente de 76 ans, qui après plusieurs lignes de traitements, a obtenu une réponse clinique complète en 1 semaine avec l’ibrutinib. « Elle ne vient plus en consultation qu’une fois par mois et n’a pas connu d’hospitalisation en 6 mois, avec des paramètres cliniques et biologiques normaux lors des derniers contrôles. L’ibrutinib démontre clairement une efficacité jamais vue avec d’autres médicaments » considère l’hématologue.

L’année 2014 a été très riche en nouveautés pour les malades souffrant de leucémie puisqu’une autre nouvelle molécule, l’idelalisib (Zydelig®, Gilead) a elle aussi reçue une AMM européenne pour deux cancers du sang incurables – la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et le lymphome folliculaire (LF). Le Zydelig® inhibe PI3K delta, une protéine qui est surexprimée dans de nombreuses tumeurs malignes à cellules B et qui joue un rôle dans la survie, la prolifération et la migration de ces cellules cancéreuses. « Il s’agit de 2 médicaments ciblés très efficaces, pourquoi ne pas les associer ? » a répondu le Pr Thieblemont interrogée sur cette possibilité en précisant qu’il n’existe pas de test thérapeutique disponible à ce jour pour en choisir une molécule plutôt que l’autre dans la LLC.

 

Le Pr Thieblemont a déclaré un travail de consultant pour Janssen et Gilead. Le Pr Leblond a déclaré être orateur pour Roche, Mundipharma, Gilead, Janssen. Elle a bénéficié d’une prise en charge pour sa participation à un congrès national ou international par Roche et Mundipharma. Elle est consultante pour Roche, Janssen-Cilag, Cellectis et Gilead et investigateur principal d’essais cliniques pour Roche, Janssen-Cilag, et Pharmacyclics.

 

REFERENCES :

1. Ibrutinib, innovation de rupture dans le traitement de deux formes de cancers du sang obtient une AMM européenne. Conférence de presse organisée par Janssen, le 7 novembre 2014.

2. Randomized comparison of ibrutinib versus ofatumumab in relapsed or refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: Results from the phase III RESONATE trial. Abstract LBA7008. 2 juin 2014.

3. Byrd JC, Brown JR, O'Brien S et coll. Ibrutinib versus Ofatumumab in Previously Treated Chronic Lymphoid Leukemia. N Engl J Med 2014; DOI: 10.1056/NEJMoa1400376.

4. Gilead. European Commission Grants Marketing Authorization for Gilead’s Zydelig® (Idelalisib) for the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia and Follicular Lymphoma. 17 septembre 2014.

Citer cet article: Stéphanie Lavaud. LLC : AMM européenne pour l’ibrutinib qui inaugure une nouvelle classe - Medscape - 14 nov 2014.