Surprise : le vérapamil bientôt à l’essai contre le diabète de type 1

Adélaïde Robert-Géraudel

Auteurs et déclarations

13 novembre 2014

Washington, Etats-Unis – Restaurer la masse de cellules pancréatiques sécrétant l’insuline avec l’inhibiteur calcique vérapamil : ce nouveau concept de traitement du diabète de type 1 devrait être évalué dès 2015 dans un essai américain [1].

C’est ce qu’a annoncé l’université d’Alabama où cette stratégie s’est révélée concluante sur un modèle animal. L’essai inclura 52 patients âgés de 19 à 45 ans dans les trois mois suivant le diagnostic de diabète de type 1.

Ils seront randomisés entre un groupe recevant du vérapamil et un autre un placebo, pendant un an. Tous seront traités par une pompe à insuline reliée à un système de mesure glycémique en continu (CGM).

A l’origine de ce nouveau concept : la découverte du rôle de la protéine d’interaction avec la thioredoxine (TXNIP) dans la vie de la cellule bêta pancréatique.

Anath Shalev (université d’Alabama, Birmingham, Etats-Unis) a récemment décrit l’activité de la TXNIP et le réseau de facteurs influençant son expression dans une mini-revue parue dans Molecular Endocrinology [2].

Une protéine impliquée dans la dysfonction et la destruction des cellules bêta
La protéine TXNIP joue un rôle majeur dans l’induction d’un stress oxydant : sa surexpression oriente la cellule bêta vers l’apoptose. Or l’expression du gène de la TXNIP dépend de nombreux régulateurs, dont… le glucose, et l’insuline.
Le glucose induit son expression alors qu’a contrario l’insuline la freine. Mais l’impact du glucose domine car l’expression de la TXNIP s’auto-amplifie : une fois l’expression de la TXNIP induite par le glucose, cette protéine stimule sa propre expression. Résultat : même en cas d’hyperinsulinémie, l’effet de l’hyperglycémie est prépondérant.
Surexprimée dans les cellules bêta pancréatiques de rongeurs diabétiques, la TXNIP apparaît comme un médiateur clé de la toxicité du glucose sur la cellule bêta. En outre, elle a pour effet indirect de diminuer la transcription de l’insuline, et donc sa production.
La TXNIP est ainsi impliquée à la fois dans la dysfonction et la destruction des cellules bêta, caractéristiques des diabètes de type 1 et 2.

Ça marche chez la souris…

Des études menées in vitro ou in vivo chez la souris ont montré que la délétion génétique et l’inhibition pharmacologique de la TXNIP dans les cellules bêta ont un effet protecteur vis-à-vis de diabètes induits.

Parmi les molécules testées parce que connues pour moduler l’expression de la TXNIP, figure un antagoniste calcique, le vérapamil.

Dans un modèle murin de diabète de type 1, où la destruction des cellules bêta est induite par la streptozotocine, le vérapamil, administré avant induction, a permis de protéger les souris de l’apparition du diabète et, administré après induction, de normaliser les glycémies et de restaurer des cellules bêta productrices d’insuline.

Sur un modèle murin de diabète de type 2 cette fois –des souris ob/ob qui secrètent une leptine anormale- le vérapamil a amélioré la survie des cellules bêta et le diabète.

Le verdict est désormais attendu pour les diabétiques de type 1, l’espoir étant de voir le vérapamil améliorer la survie des cellules bêta dont on estime que 10 à 30% subsistent encore au moment du diagnostic.

Pourquoi avoir attendu si longtemps pour s’intéresser au vérapamil ?

Mais pourquoi ne s’est-on pas aperçu plus tôt des vertus antidiabétiques du vérapamil ? Il est évident que la question se pose… Pour Anath Shalev, les études cliniques menées avec le vérapamil s’intéressaient à ses effets sur la mortalité et sur les événements cardiovasculaires, pas à ses effets métaboliques.

Elle ajoute qu’un bénéfice a été montré sur la cardiomyopathie diabétique et que l’étude INVEST a montré un moindre risque de développer un diabète sous vérapamil que sous aténolol (-15%).

On peut aussi ajouter que l’association trandolapril+vérapamil s’est révélée plus efficace sur la baisse de la protéinurie chez des patients diabétiques de type 2 que le trandolapril seul.

Par ailleurs, Anath Shalev expliquait en 2012 dans Diabetes [3] que sur les modèles animaux, le vérapamil freinait d’autant plus facilement la progression du diabète qu’il était administré tôt au cours de la maladie. Or, les antagonistes calciques ne sont pas les antihypertenseurs de première ligne pour les patients diabétiques. Aussi, les patients sous vérapamil pourraient avoir été des patients dont le diabète était déjà avancé et donc moins sensible à l’effet du vérapamil.

Questions sur le profil de sécurité

La chercheuse se dit par ailleurs confiante quant à l’innocuité du médicament. La protéine TXNIP s’exprimant dans divers tissus, on pourrait à priori craindre des effets collatéraux d’une inhibition systémique. En fait, les résultats disponibles actuellement suggèrent qu’au contraire, l’inhibition de la TXNIP pourrait être bénéfique dans d’autres tissus (vasculaires, rénaux, rétiniens). Anath Shalev estime donc une approche tissu-spécifique inutile, voire indésirable.

Quant au risque de cancer lié à l’inhibition de facteurs pro-apoptotiques, elle ajoute que même la déplétion complète en TXNIP n’est associée qu’à un risque tardif de carcinomes hépatocellulaires chez la souris.

Or, insiste-t-elle, l’inhibition de la TXNIP chez des patients diabétiques cible a priori une expression anormale de la TXNIP : il s’agit de normaliser son expression, en l’abaissant à un niveau physiologique, ce qui minimise les risques associés à une expression anormalement faible de la protéine dans les tissus.

Reste la question de l’effet antihypertenseur du vérapamil. Aux doses qui pourraient être efficace dans le diabète, cet effet risque-t-il de devenir un effet indésirable ?

 

Le futur essai a reçu un financement pour trois ans de 2,1 millions de dollars de la JDRF (Juvenile Diabetes Research Foundation).

 

REFERENCES :

  1. Communiqué de presse de l’université d’Alabama http://www.uab.edu/news/innovation/item/5508-in-human-clinical-trial-uab-to-test-drug-shown-to-completely-reverse-diabetes-in-human-islets-mice . 6 novembre 2014

  2. Shalev A. Minireview : thioredoxin-interacting protein : regulation and function in the pancreatic ß-cell. Mol. Endocrinol. 2014;28:1211-1220. (DOI: http://dx.doi.org/10.1210/me.2014-1095).

    http://press.endocrine.org/doi/abs/10.1210/me.2014-1095 ).

  3. Xu G, Chen J, Jing G et Shalev A Preventing ß-cell loss and diabetes with calcium channel blockers. Diabetes 2012;61(4):848-856 (doi: 10.2337/db11-0955).

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