Antidote des nouveaux anticoagulants : une nouvelle piste

Hempstead, Etats-Unis – La course à l’antidote des nouveaux anticoagulants oraux (NACO) se poursuit, avec, peut-être, un nouveau venu : le PER977. Le produit est développé par la firme américaine Perosphere. Les premiers résultats cliniques sont communiqués dans une correspondance au New England Journal of Medicine [1].

Ils sont encourageants, même s’il faut préciser que sur 9 cosignataires, 4 sont employés par Perosphere et 3 par Daïchi Sankyo.

Mais surtout, il s’agit de résultats concernant un antidote présenté comme actif aussi bien vis-à-vis des anti-Xa (edoxaban, rivaroxaban apixaban), que vis-à-vis du dabigatran, qui est, lui, un inhibiteur de la thrombine.

Premiers résultats chez le volontaire sain

Le PER977 est une petite molécule soluble, cationique, conçue pour se fixer spécifiquement à l’héparine non fractionnée ou aux HBPM à travers des liaisons hydrogènes ou électrostatiques. Il se fixerait par ailleurs de la même manière aux deux classes de NACO. Aucune précision supplémentaire n’est fournie sur ce point.

Après un certain nombre de tests in vitro et chez l’animal, le PER977 a débuté ses essais chez le volontaire sain. Les résultats rapportés dans le NEJM concernent 80 sujets, traités par des doses croissantes de PER977 (de 5 à 300 mg) après avoir reçu 60 mg d’edoxaban.

Après administration de l’anticoagulant, le temps de coagulation a été augmenté de 37% en moyenne.

L’administration IV, trois heures après l’edoxaban, de 100 à 300 mg de PER977, fait revenir le temps de coagulation à sa valeur initiale +10% en quelques 10 minutes. Ce temps reste ensuite à sa valeur initiale +/- 10% durant au moins 24 heures.

Chez les patients traités par un antidote placebo, le retour aux valeurs normales prend 12 à 15 heures.

On note en outre que des études en microscopie électronique montrent que l’anticoagulation par edoxaban réduit le diamètre des fibres de fibrine (de 250 nm à 125 nm ; p<0,001), et qu’à l’inverse, l’antidote (100-300 mg) restaure une morphologie normale des fibres en une trentaine de minutes.

Comme il n’existe par ailleurs aucun signal d’activité procoagulante (D-dimère, prothrombine et tPA), ni d’effet secondaire notable chez des volontaires sains, « des études cliniques de phase 2 sont en cours », conclut l’article.

Un nouveau venu

Impossible de faire des pronostics sur les résultats de ces essais et l’avenir du PER977 mais au moins ces travaux montrent que la question des antidotes progresse.

Jusqu’à présent, on envisageait en effet des stratégies différentes vis à vis du dabigatran d’une part, et vis-à-vis des anti-Xa d’autre part.

Vis-à-vis du dabigatran, l’antidote candidat est l’idarucizumab, un anticorps spécifique développé par Boehringer Ingelheim, dont l’évaluation clinique, chez des patients, a débuté cet été, sous couvert d’un label « breakthrough therapy » accordé par la FDA.

Quant aux anti-Xa, ils pourraient être antidotés par l’andexanet alpha, alias PRT4445, développé par Portola avec la participation de Bayer et Janssen. Il s’agit d’un analogue du facteur Xa, obtenu par génie génétique, auquel ont été portées des modifications structurelles mineures qui suppriment l'activité biologique procoagulante, mais pas l'affinité pour les anti-Xa. Les molécules d'anti-Xa circulantes sont donc piégées par l'analogue, qui se comporte comme un leurre.

Déjà testé en phase 1 contre le rivaroxaban, l'apixaban et le betrixaban, l’andexanet a également fait l’objet d’une phase 2 contre l’apixaban et le rivaroxaban (essais randomisés chez des volontaires sains). La FDA lui a accordé le même label qu’à l’idarucizumab.

Le PER977 pourrait ouvrir la voie à une nouvelle option commune à tous les NACO.

 

L’étude a été financée par Perosphere. Sur neuf auteurs, quatre sont employés par Peropsphere, et trois par Daïchi Sankyo. Les conflits d’intérêts complets des auteurs sont mis en ligne par le NEJM.

 

REFERENCE :

1. Ansell JE, Bakhru SH, Laulicht BE et coll. Use of PER977 to Reverse the Anticoagulant Effect of Edoxaban. N Engl J Med. 2014 ; DOI: 10.1056/NEJMc1411800.

Citer cet article: Vincent Bargoin. Antidote des nouveaux anticoagulants : une nouvelle piste - Medscape - 12 nov 2014.