Saignements sous Pradaxa dans la vraie vie : les résultats de deux études américaines

4 novembre 2014

Un plus pour les patients à haut risque d’hémorragies cérébrales

Un point positif pour le dabigatran : le risque d’hémorragies intracrâniennes est supérieur avec la warfarine. Dans l’essai publié dans le JAMA Internal Medicine, le risque relatif est de 0,32 pour le dabigatran vs warfarine (IC 95% : 0,2 à 0,5). Et, dans l’essai publié dansCirculation, le risque relatif est de 0,34. Ces données sont retrouvées dans l’ensemble des sous-groupes étudiés. Ces données confirment celles déjà observées dans l’essai RE-LY, notamment en termes de magnitude.

« Les hémorragies intracrâniennes sont la complication la plus redoutée de la warfarine. Les patients à haut risque d’hémorragies cérébrales pourraient donc être enclins à accepter les sur-risques hémorragiques associés au dabigatran pour abaisser leur risque de saignements intracrâniens. Il s’agit donc du sous-groupe de patients pour lequel le dabigatran est probablement le meilleur choix en terme de sécurité », commentent les chercheurs.

L’âge n’a pas d’influence sur les hémorragies intracrâniennes dans les trois études.

Moins d’AVC ischémiques et de décès avec le dabigatran

Dans l’essai publié dans Circulation (patients de plus de 65 ans), le risque relatif d’AVC ischémiques et de décès étaient respectivement de 0,80 et de 0,86 avec le dabigatran. L’analyse de sous-groupe montre que le dabigatran est associé à une baisse de la mortalité dans tous les sous-groupes excepté pour les femmes de plus de 85 ans. Chez ces dernières, il semble que le dabigatran tende à être plus délétère que la warfarine (résultats non significatifs).

Et aussi…

Les auteurs de l’étude de Circulation notent que l’ensemble des résultats de leur étude ne différaient pas en fonction de l’insuffisance rénale chronique, de l’utilisation d’antiplaquettaires et de la prescription d’inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine.

Ils indiquent, en outre, que les associations étaient plus prononcées lorsque les patients recevaient 150 mg de dabighatran 2x/j, alors qu’aucune différence significative n’était observée pour des posologies de 75 mg 2x/j (excepté pour l’effet protecteur sur les hémorragies cérébrales). La dose de 75 mg 2X/j est indiquée pour les patients atteints d’insuffisance rénale sévère. Les auteurs mettent en gardent contre le risque de sous-dosage des patients.

Ils soulignent que l’ensemble de leurs résultats vont dans le même sens que ceux observés dans l’étude RE-LY, notamment en termes de magnitude et d’importance de l’âge des patients pour les saignements gastro-intestinaux.

Saignements gastro-intestinaux et intracrâniens : ces résultats du terrain dénotent avec la dernière analyse de la FDA
Le risque accru de saignements gastro-intestinaux observé avec le dabigatran et le moindre risque d’hémorragies cérébrales avaient également été rapportés dans l’essai pivot RE-LY.
En revanche, les résultats de RE-LY, et des dernières études du JAMA Internal Medicine et de Circulation concernant les saignements intracrâniens et gastro-intestinaux sont différents de ceux obtenus précédemment par la Food and Drug Administration (FDA). Dans son analyse Mini-Sentinel Modular Program publiée en 2013 dans le New England Journal of Medicine, les risques de saignements intracrâniens étaient similaires pour les deux produits [5]. Les auteurs du papier de Circulation notent même que dans cette analyse « la warfarine était associée à un doublement des saignements gastro-intestinaux » par rapport au dabigatran.
Les auteurs de l’étude du JAMA Internal Medicine et de Circulation expliquent ces différences par le fait que leurs données ont été ajustées pour les caractéristiques cliniques et démographiques des patients, ce qui n’était pas le cas dans le premier travail de la FDA.
En outre, la première analyse de la FDA a inclus beaucoup de patients jeunes, moins sujets aux saignements.
« Les patients qui reçoivent du dabigatran ou de la warfarine ont des caractéristiques très différentes ce qui peut affecter directement le risque de saignements Par conséquent, des résultats non ajustés [tels que ceux de la première analyse de la FDA] risquent fortement d’être biaisés, » indiquent le Pr Inmaculada Hernandez, (Université de Pittsburg) et coll.
Les patients qui sont sous dabigatran tendent à être plus jeunes, avoir moins d’insuffisance rénale chronique, et à recevoir plus d’antiarrythmiques et d’antiplaquettaires, selon l’étude de Circulation.

 

Les auteurs de l’étude du JAMA Internal Medicine et de Circulation n’ont pas de liens d’intérêt en rapport avec le sujet. Les études sont indépendantes de l’industrie. Plusieurs auteurs de l’étude de circulation sont employés de la FDA et des Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS). Le Dr Redberg n’a pas de liens d’intérêts en rapport avec le sujet.

 

REFERENCES:

1. Hernandez I, Biak SH, Piñera A, Zhang Y. Risk of bleeding with dabigatran in atrial fibrillation. JAMA Intern Med Publié en ligne le 3 novembre 2014.

2. Eikelboom JW,Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) trial. Circulation. 2011;123(21): 2363-2372.

3. Redberg RF. The Importance of Postapproval Data for Dabigatran. JAMA Intern Med. Publié en ligne le 3 novembre 2014.

4. Graham DJ, Reichman ME, Wernecke M et coll. Cardiovascular, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Patients Treated with Dabigatran or Warfarin for Non-Valvular Atrial Fibrillation. CirculationAHA.114.012061 Publié en ligne le 30 octobre 2014, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.012061

5. Southworth MR, Reichman ME, Unger EF. Dabigatran and postmarketing reports of bleeding. N Engl J Med. 2013;368(14):1272-1274.

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