Bons résultats pour l’antidote des anti-Xa sur 33 volontaires sains

San Francisco, Etats-Unis – Portola annonce que l’andexanet-alpha, un antidote anti-Xa évalué vis à vis de l’apixaban (Eliquis®, Bristol-Myers Squibb) dans l’étude de phase III ANNEXA-A™ (Andexanet Alfa a Novel Antidote to the Anticoagulant Effects of f-XA Inhibitors – Apixaban), a atteint les critères primaires et secondaires de cette étude [1].

L’andexanet alpha est une protéine recombinante dérivée du facteur Xa. Des modifications mineures lui ôtent toute activité biologique, mais sans altérer son affinité pour les molécules d’anti-Xa circulantes, qui s’y fixent et sont donc neutralisées. Le produit, développé par Portola avec la participation de Bayer et Janssen, pourrait constituer un antidote commun aux différents anti-Xa utilisés comme anticoagulants. Il bénéficie du label « Breakthrough Therapy » de la FDA.

Sous l’appellation PRT4445, la molécule a déjà fait l’objet de phases I comme antidote potentiel vis-à-vis de l’apixaban, du rivaroxaban (Xarelto®, Bayer/Janssen), et du betrixaban, anti-Xa développé par Portola et Merck. Des phases II ont par ailleurs été menées avec l’apixaban et le rivaroxaban.

ANNEXA-A™ visait à évaluer l’efficacité et la sécurité de l’antidote chez 33 volontaires sains, dont l’âge n’est pas précisé mais qui sont « plus âgés » que ceux des phases I et II. Ces sujets étaient traités par apixaban (5 mg deux fois par jour durant 4 jours), puis randomisés selon un ratio 3 :1 pour recevoir un bolus d’andexanet (400 mg IV) ou de placebo.

Les critères de l’étude, strictement biologiques naturellement, portent sur le taux d’anti-facteur Xa circulant libre et lié, et la génération de thrombine. Ils ont été atteints avec une « haute significativité statistique », stipule le communiqué.

Les résultats détaillés seront présentés le 17 novembre prochain, lors du congrès de l’American Heart Association 2014.

Par ailleurs, le programme ANNEXA devrait se poursuivre avec une seconde étude, prévue elle, pour tester l’intérêt d’une perfusion d’antidote après un premier bolus. Portola annonce un essai devant porter sur 32 volontaires sains, traités durant 4 jours par apixaban, puis recevant un premier bolus d’andexanet avant d’être randomisé entre une perfusion d’antidote (4 mg/min durant 2 heures) ou une perfusion placebo. Les résultats devraient être connus début 2015.

Enfin, il est prévu d’étendre l’évaluation de l’andexanet au rivaroxaban, à l’edoxaban (Lixiana®, Daiichi-Sankyo), et au betrixaban, ainsi qu’à l’énoxaparine (Lovenox®, Sanofi).

« Les données hautement significative d’ANNEXA-A™ montrent qu’andexanet-alpha a le potentiel d’être le premier antidote universel contre les anti-facteurs Xa à recevoir une approbation », estime John T Curnutte (vice-président de la R&D chez Portola). « Nous prévoyons de lancer une demande d’approbation accélérée par la FDA à la fin 2015 ».

Du côté du dabigatran (Pradaxa®, Boehringer Ingelheim), qui n’est pas un anti-Xa mais un inhibiteur direct de la thrombine, la recherche d’un antidote s’active également.

L’idarucizumab, fragment d’anticorps humanisé dirigé contre le dabigatran a lui aussi reçu le label « Breathrough Therapy » de la FDA. Après une première série d’étude chez le volontaire sain, une étude pivot, dite RE-VERSE AD™ a été lancée en mai dernier chez des sujets traités par dabigatran, et dont l’anticoagulation doit être levée en urgence. Cette étude associe des centres de 35 pays, dont la France.

 

REFERENCE:

1 - Portola Pharmaceuticals Announces Phase 3 ANNEXA-A Study of Andexanet Alfa and Eliquis Met Primary and Secondary Endpoints with High Statistical Significance . Communiqué de presse de Portola du 1er octobre 2014.

Citer cet article: Vincent Bargoin. Bons résultats pour l’antidote des anti-Xa sur 33 volontaires sains - Medscape - 3 oct 2014.