Antidiabétiques : médicaments sous surveillance

Dr Catherine Desmoulins

Auteurs et déclarations

2 octobre 2014

« Quels progrès a-t-on accompli en 20 ans de prise en charge du diabète ? »  s’interrogeait dans son blogue le Dr Boris Hansel (CHU Bichat, Paris) en mai dernier suite à la publication de données américaines [1].  Des avancées considérables en matière de réduction des complications que l’on doit certainement aux nouveaux antidiabétiques oraux et nouvelles insulines, plus faciles à manier, qui ont réduit la survenue des hypo et hyperglycémies.

Ainsi, entre 1990 et 2010 aux Etats-Unis,  le nombre d’infarctus du myocarde chez les diabétiques a régressé de près de 70 %,  celui des amputations des membres inférieurs et des AVC de plus de 50% et les décompensations hyperglycémiques fatales (acidocétoses ou comas hyperosmolaires) sont devenues rares. Dans le même temps, les insuffisances rénales terminales ont baissé de 30%.

Mais deux constats viennent ternir l’enthousiasme à l’égard de la prise en charge du diabète.

Le premier est que les complications vasculaires restent la première cause de décès dans cette population. Les traitements préventifs cardiovasculaires, en tête desquels les statines et les antihypertenseurs, ne sont donc pas suffisants. Malgré les progrès accomplis, un diabétique conserve un sur-risque vasculaire comparable à celui d’une personne non diabétique en post-infarctus.

Le second est qu’aucun  traitement du diabète, n’a, à ce jour, montré un impact bénéfique sur le risque cardiovasculaire dans un essai prospectif randomisé.  Non seulement ces médicaments n’ont jamais fait la preuve qu’ils réduisaient les événements cardiovasculaires mais c’est même l’inverse qui a été observé en 2007 avec la rosiglitazone.  Face à cet effet délétère de la rosiglitazone, la FDA a rapidement réagi en imposant aux nouveaux antidiabétiques de faire la preuve de leur innocuité à l’égard du risque cardiovasculaire.

L’affaire de la rosiglitazone

En 2007, alors que les glitazones sont en tête des ventes d’antidiabétiques aux Etats-Unis, une méta-analyse de 42 essais du Dr Steven Nissen (Cleveland clinic, Michigan), publiée dans le NEJM, suggère que la  rosiglitazone majore le  risque d’infarctus de 43%. 

Il s’ensuit nombre d’analyses complémentaires qui confirment l’existence d’un risque accru d’insuffisance cardiaque et d’ischémie myocardique sous traitement. La FDA et l’EMA prennent alors des mesures plus ou moins radicales à l’égard de cet antidiabétique (maintien sous restriction, retrait) et les autorités de santé américaines décident d’imposer des essais cliniques randomisés de morbimortalité cardiovasculaire aux nouveaux traitements.

 

Depuis 2008, de grands essais cliniques de sécurité (en non infériorité) ont donc été conçus avec les nouvelles classes d’antidiabétiques, à savoir les gliptines, les agonistes GLP1 et les gliflozines. Toutes ces études de sécurité ont également pour dessein de trouver le saint Graal, à savoir le fameux effet préventif cardiovasculaire qui, pour l’instant, fait défaut (étude de supériorité).

Un signal de sécurité avec les gliptines ?

A ce stade, deux gliptines (inhibiteurs DPP-4) ont ouvert le bal : la saxagliptine avec SAVOR TIMI 53 et l’alogliptine avec l’essai EXAMINE. Les deux satisfont leur critère primaire prédéfini de sécurité à l’égard du risque cardiovasculaire.

Cependant, une augmentation de 27% du risque relatif d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque sous saxagliptine par rapport au placebo a conduit la FDA à demander des données complémentaires au fabriquant BMS, AstraZeneca et aux investigateurs à rechercher des facteurs de risque. Chez les patients combinant un antécédent de décompensation cardiaque, une insuffisance rénale et un BNP élevé, la saxagliptine majore effectivement le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Ces résultats récemment présentés  au congrès de l’EASD 2014 ont conduit les experts à recommander la prudence chez certains patients.

Les prochains résultats de l’essai TECOS avec la sitagliptine devraient permettre d’en savoir plus sur la sécurité cardiovasculaire des gliptines.

On attend également les preuves de la sécurité cardiovasculaire des agonistes GLP1 et des gliflozines. Avec cette dernière famille d’antidiabétique qui réduit la pression artérielle et le poids, on est en droit d’espérer un effet préventif cardiovasculaire.

Malheureusement pour les gliptines, ni la saxagliptine dans SAVOR TIMI 53, ni l’alogliptine dans EXAMINE n’ont  réduit l’incidence des événements cardiovasculaires.

Sécurité des antidiabétiques à l’égard du cancer

Outre la sécurité cardiovasculaire, la majoration du risque de cancer sous antidiabétique fait aussi l’objet d’un suivi spécifique. Pour évaluer ce risque, il faut tenir compte du fait qu’un diabétique est à plus haut risque de cancer qu’un non diabétique.

Concernant les insulines, l’étude ISICA en 2012 a innocenté ces traitements, quel que soit le produit utilisé et la durée d’exposition. Une évaluation spécifique du risque de cancer sous insuline glargine menée par l’EMA et l’ANSM a également conclu à l’absence de sur-risque chez les diabétiques.

Le risque de cancer du pancréas sous incrétine, agoniste GLP -1 et antagoniste DPP-4, a été écarté par l’EMA et la FDA en février 2014 après examen de l’ensemble des données chez l’homme et chez l’animal. « Il n’y a pas de lien de causalité prouvé entre la prise d’une gliptine ou d’un agoniste GLP-1et la survenue d’une pancréatite, d’une hyperplasie ou d’un cancer ductal » écrivent les agences européenne et américaine dans le New England Journal of Medicine. [2]

Ce dossier Medscape a colligé les articles et programmes éditoriaux portant sur la sécurité des antidiabétiques.

Nous avons volontairement omis les hypoglycémies induites par les traitements et leurs conséquences qui feront l’objet d’un dossier spécifique.

REREFENCES

  1. Edward W. Gregg, Ph.D., Yanfeng Li, M.D. et al. Changes in Diabetes-Related Complications in the United States, 1990–2010. N Engl J Med 2014; 370:1514-1523. DOI: 10.1056/NEJMoa131079

  2. Egan AG, Blind E,  Dunder K, Pancreatic Safety of Incretin-Based Drugs — FDA and EMA Assessment; N Engl J Med 2014; 370:794-797.

Commenter

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Les commentaires peuvent être sujets à modération. Veuillez consulter les Conditions d'utilisation du forum.

Traitement....