CLEOPATRA : l’essai qui change les pratiques dans le cancer du sein métastatique HER2+

Aude Lecrubier

Auteurs et déclarations

1er octobre 2014

Madrid, Espagne – Ajouter du pertuzumab (Perjeta®, Roche) à la bithérapie de référence trastuzumab (Herceptin®, Roche) + chimiothérapie (docétaxel, Taxotère®) augmente la survie globale des patientes atteintes de cancer métastatique HER2+ de près de 16 mois, selon les résultats de l’étude CLEOPATRA présentés lors d’un symposium présidentiel du congrès de l’ESMO 2014 [1].

« Les résultats de l’étude sont vraiment impressionnants parce que 56,5 mois de survie globale médiane, cela n’a jamais été observé auparavant dans le cancer du sein métastatique. Les résultats de l’essai CLEOPATRA vont changer la pratique clinique. Nous avons désormais un nouveau traitement de référence pour les patientes atteintes de cancer métastatique HER2+ », a commenté le Dr Giuseppe Curigliano, responsable du département Experimental Therapeutics, Milan, Italie, non impliqué dans l’étude [2].

Dr Fabrice André

Interrogé par Medscape France, le Dr Fabrice André (Institut, Gustave Roussy, Villejuif, France) a rappelé que le Perjeta® est déjà disponible en association avec le trastuzumab et le docétaxel dans le cancer du sein métastatique HER2+. Il souligne que ces résultats sont particulièrement importants car il s’agit « d’un des premiers essais à rapporter une survie globale de près de 5 ans dans un cancer métastatique. »

Analyse finale de CLEOPATRA fixée à 385 décès rapportés

L’étude de phase 3 CLEOPATRA a enrôlé 808 patientes atteintes d’un cancer HER2+ métastatique, avec récidive locale ou non-résécable (≤ 1 traitement hormonal du cancer métastatique avant la randomisation), sans récidive depuis au moins 12 mois depuis les traitements néoadjuvants ou adjuvants. Leur FEVG était ≥ 50% à l’entrée dans l’étude.

Les participantes, provenant de 25 pays, ont été randomisées pour recevoir soit un placebo + du trastuzumab + du docétaxel ; soit du pertuzumab + du trastuzumab + du docétaxel.

L’analyse finale a été prévue lorsque qu’au moins 385 décès auraient été rapportés.

A ce stade, le suivi moyen était de 50 mois (0 à 70 mois) et la survie globale était augmentée dans le groupe pertuzumab + trastuzumab + chimiothérapie (RR= 0,68, IC 95% 0,56 à 0,84 ; p=0,0002).

Les patientes recevant la trithérapie vivaient en moyenne 15,7 mois plus longtemps que celles qui recevaient le traitement standard (survie globale médiane 56,7 vs 40,8 mois).

En parallèle, le gain en survie sans progression était de 6,3 mois (18,7 vs 12,4 mois ; p<0,0001). Pour expliquer cet écart entre le gain de près de 16 mois en survie globale et celui de 6 mois en survie sans progression, le Dr André suggère que l’association des deux anticorps induit une action immunitaire sur le long terme.

Une bonne tolérance cardiaque

Le profil de sécurité de la trithérapie était similaire à celui du pertuzumab (diarrhées, démangeaisons, inflammation des muqueuses, prurit, peau sèche, crampes). Aucun nouvel effet secondaire n’a été observé au cours du suivi et la nouvelle association n’a pas majoré les effets secondaires. En outre, la tolérance cardiaque était bonne.

« Ceci est très important parce que nous savons que l’exposition à long terme au trastuzumab peut diminuer la fraction d’éjection ventriculaire gauche. CLEOPATRA n’a pas montré de toxicité supplémentaire avec l’association pertuzumab + trastuzumab », a souligné le Dr Curigliano.

« Globalement par rapport aux autres thérapies ciblées, cette thérapie ciblée est extrêmement bien tolérée », renchérit le Dr André.

Des essais de multithérapies ciblées en cours, faudra-t-il garder la chimiothérapie ?

Auparavant, des résultats similaires ont été rapportés en néoadjuvant. L’essai NeoSphere a montré que l’association pertuzumab and trastuzumab plus chimiothérapie augmentait significativement le taux de réponse complète chez les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+ à un stade précoce.

En parallèle, l’intérêt de ce nouveau régime est actuellement évalué en adjuvant dans l’essai APHINITY, qui compare pertuzumab + trastuzumab au trastuzumab seul.

« Si les données au stade métastatique sont confirmées en adjuvant, nous aurons, là-aussi un nouveau traitement de référence », souligne le Dr Curigliano.

Enfin, d’autres essais évaluent la bithérapie pertuzumab + trastuzumab avec un autre agent que le docétaxel. L’essai PERUSE, notamment, étudie l’association pertuzumab+ trastuzumab avec un taxane et l’essai VELVET étudie l’association pertuzumab + trastuzumab et vinorelbine.

Le Dr André s’interroge cependant sur l’intérêt de garder la chimiothérapie. La question devra être étudiée.

Cette trithérapie comme nouveau standard ?

L’idée d’utiliser deux anticorps monoclonaux ciblant deux épitopes différents d’un même antigène (ici HER2) pourrait s’avérer intéressante non seulement dans le cancer du sein mais aussi dans d’autres tumeurs solides », a conclu le Dr Curigliano.

Cette trithérapie devrait dorénavant être considérée comme un traitement standard (en complément d'Herceptin et de la chimiothérapie) pour les patientes atteintes de cancer du sein positif aux protéines HER2, selon les auteurs de l’étude, le Pr Sandra Swain (Medstar Washington Hospital Center, Washington, Etats-Unis) et coll.

Un avis partagé par le Dr Lica Gianni (chef du service d’oncologie médicale, San Raffaele Cancer Center, Milan, Italie) qui a discuté les résultats de l’étude après la présentation.

Cette dernière a, par ailleurs, ajouté que de nouvelles approches thérapeutiques devraient être évaluées pour améliorer encore les résultats de CLEOPATRA, en raison de l’hétérogénéité des cancers du sein HER2+.

Ces améliorations pourraient être attendues en ciblant les différentes sensibilités en rapport avec les statuts hormonaux positif ou négatifs, le statut PIK3CA (sauvage ou muté) ou avec les anti PDL-1 ou les anti-CTLA-4.

« Ce nouveau régime peut-il être synergique avec d’autres thérapies ciblées (inhibiteurs de PIK3 et anti-PD1) et permettre d’allonger encore la survie? C’est la question qui nous préoccupe désormais », conclut le Dr André.

L'étude CLEOPATRA a été financée par Genentech/Roche. Le Dr Swain est consultante à titre gratuit pour Genentech/Roche. Son institution a reçu des financements pour ses recherches de Genentech/Roche, Pfizer, Puma, Sanofi-Aventis, et Bristol-Myers Squibb. Plusieurs co-auteurs ont des liens avec l'industrie (voir résumé).
Crédit photo Wikipedia : Felice Ficherelli (1603-1660), la mort de Cléopatre

 

REFERENCES:

  1. SwainS, KimS, CortesJ. et coll: Abstract 350O_PR - Final overall survival (OS) analysis from the CLEOPATRA study of first-line (1L) pertuzumab (Ptz), trastuzumab (T), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC) . European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress 2014. Présenté le 28 septembre 2014.

  2. Communiqué de presse ESMO. CLEOPATRA trial changes standard therapy for metastatic HER2 positive breast cancer. 28 septembre 2014.

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