Mélanome BRAF+ : deux traitements ciblés combinés bientôt en 1ère ligne

Aude Lecrubier

Auteurs et déclarations

30 septembre 2014

Madrid, Espagne – Les patients atteints d’un mélanome avancé ou métastatique non résécable et porteurs d’une mutation BRAF sont actuellement traités par un inhibiteur de BRAF en monothérapie (vemurafenib, Zelboraf®, Roche).

Deux nouvelles études présentées lors de l’ESMO 2014 montrent qu’associer un inhibiteur de BRAF et un inhibiteur de MEK versus la monothérapie anti-BRAF seule augmente la survie sans progression avec un profil de sécurité satisfaisant [1,2, 3].

Dr Caroline Robert

Ces résultats confirment qu’un « blocage plus complet de la voie des MAP kinases retarde l’émergence de résistances aux inhibiteurs de BRAF, ce qui se traduit par un gain de survie pour ces patients », commente le Dr Caroline Robert, (Service de dermatologie, Institut Gustave Roussy, Paris, France), auteur de l’une des études.

 
Des ATU devraient être mises en place et les recommandations vont rapidement évoluer -- Caroline Robert
 

Ces données et celles de plusieurs études publiées récemment [4,5] montrent que ces associations thérapeutiques devraient devenir le traitement de première ligne de référence chez ces patients.

Sachant que près de la moitié des patients atteints de mélanomes sont porteurs d'une mutation BRAF et qu'il s'agit généralement des patients les plus jeunes, ces traitements combinés devraient bientôt devenir la norme.

« Des ATU devraient être mises en place et les recommandations vont rapidement évoluer » a commenté Caroline Robert pour Medscape France.

L’étude CoBRIM : Vemurafenib + cobimetinib versus vemurafenib + placebo

L’étude CoBRIM, publiée simultanément dans le NEJM, a enrôlé 495 patients atteints d’un mélanome avancé ou métastatique non résécable, porteurs d’une mutation BRAFV600, et naïfs de tout traitement.

Les patients ont été randomisés pour recevoir soit un cycle de 28 jours de traitement par vemurafenib (960 mg, 2x/j) + cobimetinib (Roche) (60 mg/j du 1er au 21ème jour), soit du vemurafenib (960 mg, 2x/j) + placebo (60 mg/j du 1er au 21ème jour).

Il en ressort que l’association de l’inhibiteur de BRAF et de l’inhibiteur de MEK réduit le risque de progression et de décès de 49% versus le vemurafenib seul (RR= 0,51, p<0,0001).

Résultats de CoBRIM

 

Vemurabenib + cobimetinib

Vemurafenib + placebo

Survie sans progression médiane

9,9 mois

6,2 mois

Taux de réponse

68%

45%

Réponse complète

10%

4%

Concernant les effets secondaires, la combinaison des deux traitements était associée à un nombre d’effets secondaires de grade ≥ 3 plus important. Cependant, la bithérapie diminuait l’incidence des effets secondaires cutanés observés avec le vemurafenib seul.

Dr Grant McArthur

« Le profil de sécurité de la bithérapie est tolérable et gérable. Il est comparable à ce qui avait été observé dans d’autres essais sur cette association », a commenté l’auteur principal de l’étude, le Dr Grant McArthur (responsable du programme « Cancer Therapeutics » au centre anti-cancer Peter MacGallum, Melbourne, Australie).

Etude COMBI-v : dabrafenib + trametinib versus vemurafenib

L’étude ouverte COMBI-v a enrôlé 704 patients atteints d’un mélanome avancé ou métastatique non résécable, porteurs d’une mutation BRAFV600, et naïfs de tout traitement.

Les participants ont été randomisés pour recevoir soit une association de dabrafenib (Tafinlar®, GlaxoSmithKline) (150 mg par jour) + trametinib (Mekinist®, GlaxoSmithKline) (2 mg/j) soit du vemurafenib (960 mg, 2x/j) seul.

Une analyse intermédiaire pré-planifiée des résultats montre une amélioration de la survie globale de 31% et une baisse du risque de progression de 44% avec la bithérapie vs le vemurafenib seul.

En raison de ces bons résultats, en juillet 2014, les patients du bras vemurafenib ont été autorisés à changer de traitement pour bénéficier de la bithérapie.

Résultats

 

Dabrafenib + trametinib (n=351)

Vemurafenib (n=350)

Survie globale médiane

Pas encore atteinte

17,2 mois

Survie sans progression médiane

11,4 mois

7,3 mois

Taux de réponse

64 %

51 %

Réponse complète

13 %

8%

En termes de toxicité, les taux d’effets secondaires sévères étaient similaires dans les deux bras.

« Il est remarquable de voir que lorsque vous ajoutez deux traitements, il n’y a pas plus d’effets secondaires qu’avec un seul, il y a même un peu moins d’effets secondaires de grade 3 », a commenté le Dr Caroline Robert.

Dans le détail, la bithérapie était associée à plus de pyréxie (53% vs 21%), de frissons (31% vs 8%) et de vomissements (29% vs 15%) et à une baisse de la fraction d’éjection.

Les patients du bras vemurafenib avaient plus d’arthralgies (51% vs 24%), de démangeaisons (43% vs 22%), de prurit (21% vs 9%), d’alopécie (39% vs 9%), d’hyperkératose (25% vs 4%), de photosensibilité (22% vs 4%), et de papillome cutané (23% vs 2%).

L’incidence du développement d’autres cancers cutanés était bien inférieure dans le groupe « bithérapie » versus vemurafenib (1% versus 18%).

« Il est particulièrement intéressant d’observer une baisse des nouveaux cancers cutanés [avec les bithérapies], car l’utilisation des inhibiteurs de BRAF en monothérapie augmente ces cancers secondaires », a commenté les Dr Reinhard Dummer (CHU de Zurich, Suisse).

« Les inhibiteurs de BRAF mettent les cellules mutées BRAF en apoptose (cellules du mélanome). En revanche, ils ont un effet paradoxal sur toutes les autres cellules. D’autres tumeurs cutanées se développent donc sous anti-BRAF. L’ajout d’un inhibiteur de MEK et le blocage en aval de la voie de signalisation permet de verrouiller cette activation », a expliqué le Dr Robert pour Medscape France.

Quels changements en pratique ?

Avec ces nouvelles études, nous avons désormais des preuves solides de la supériorité de ces associations d’inhibiteurs de BRAF et de MEK par rapport au vémurafénib seul. Les autorisations de mise sur le marché de ces bithérapies sont donc attendues avec impatience.

Mais, face à ces résultats, comment choisir entre la bithérapie vemurafenib et cobometinib et l’association dabrafenib + trametinib ?

Interrogée sur ce point, Caroline Robert a expliqué que le profil d’effets secondaires allait orienter les choix : « Dans un pays où il fait très beau, je privilégierais plutôt la bithérapie dabrafenib + trametinib en raison des problèmes de photosensibilité associés au vemurafenib, par exemple. »

A l’avenir, la place de ces nouvelles associations par rapport aux anticorps monoclonaux humains dirigés contre le récepteur PD-1(programmed death -1) comme le nivolumab (Opdivo®) reste à préciser.

Les Drs Robert et McArthur ont des liens d’intérêt avec les laboratoires développant des traitements dans le mélanome.

 

REFERENCES :

  1. McArthur G, Ascierto J, Larkin J, Ribas A et coll. Phase 3, double-blind, placebo-controlled study of vemurafenib versus vemurafenib + cobimetinib in previously untreated BRAFV600 mutation-positive patients with uresecable locally advanced or metastatic melanoma. Abstract 5LBA_PR. Esmo. 29 septembre 2014.

  2. Antoni Ribas et coll. Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma. NEJM, publication en ligne.

  3. Robert C., Karaszewska B, Schachter P et coll. COMBI-v : a randomised open-label, phase III study comparing the combination of dabrafenib and trametinib with vemurafenib as first-line therapy in patients with unresectable or metatstatic BRAF V600E/K mutation-positive cutaneaous melanoma. Publication en cours.

  4. Georgina V. Long et coll. Combined BRAF and MEK Inhibition versus BRAF Inhibition Alone in Melanoma. NEJM publication en ligne.

  5. Flaherty K, Infante J, Daud A et coll. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF mutations. NEJM, DOI : 10.1056/NEJMoa1210093

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