Données préliminaires rassurantes sur l’alirocumab à long terme

Barcelone, Espagne – Avec les présentations des études ODYSSEY FH I et FH II et ODYSSEY COMBO II , le programme du congrès de l’European Society of Cardiology sur l’alirocumab était déjà chargé. Il semble que l’on ait voulu faire davantage encore en rajoutant à la dernière minute une quatrième étude : ODYSSEY LONG TERM, présentée par le Pr Jennifer G. Robinson (Université de l’Iowa, Iowa City, Etats-Unis) [1].

Comme son nom l’indique, l’intérêt d’ODYSSEY LONG TERM réside dans la durée du suivi : 65 semaines en moyenne.

L’étude a démarré avant ODYSSEY FH I et FH IIet ODYSSEY COMBO II.

Elle est moins spécifique en termes de population, puisque, sur un effectif total de 2431 patients, elle ne distingue pas les patients à haut risque CV, des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (18% de l’effectif).

Par ailleurs, son protocole ne comporte pas d’ajustement de la dose d’alirocumab à 12 semaines en fonction de l’atteinte, ou non de la cible de LDL-c à 8 semaines. Ce raffinement a été introduit dans ODYSSEY FH I et FH IIet ODYSSEY COMBO II. Dans ODYSSEY LONG TERM tous les patients sont traités par 150 mg d’alirocumab en une injection SC toutes les deux semaines (n=1553) ou une injection placebo (n=788).

Enfin, tous les patients étaient par ailleurs traités par statine à la dose maximale tolérée, éventuellement complétée par d’autres traitements hypolipémiants.

Les résultats à 24 semaines correspondent grosso modo à ceux observés dans d’ODYSSEY FH I et FH II et ODYSSEY COMBO II. La réduction du LDL-c est de 61% dans le groupe traité, contre une augmentation de 0,8% dans le groupe contrôle (p<0,0001).

Par ailleurs, les proportions de patients à haut risque CV passant en dessous du seuil de 70 mg/dL de LDL-c, sont de 79% et 8% (p<0,0001).

Enfin, les proportions de patients à très haut risque CV passant en dessous du seuil de 100 mg/dL de LDL-c, sont de 81% et 9% (p<0,0001).

A ce stade, par rapport à ODYSSEY FH I et FH II et ODYSSEY COMBO II, l’intérêt des résultats d’ODYSSEY LONG TERM tient surtout à l’effectif, près de 2500 patients, soit la plus importante phase III menée à ce jour avec un anti-PCSK9.

Laisser le temps au temps

En fait, la véritable valeur ajoutée de l’étude, c’est la durée du suivi : 65 semaines en moyenne. Par ailleurs, 86% des patients ont atteint les 52 semaines, et environ 25% (n=607 patients) ont atteint 78 semaines.

Avec ce recul, des évènements indésirables ont été constatés chez 78,6% des patients sous alirocumab, et 80,6% des patients sous placebo, conduisant à des arrêts de traitement dans 6,2 et 5,5% des cas respectivement.

Par ailleurs, une analyse post hoc portant sur les décès coronariens, les IDM non fatals, les AVC ischémiques (fatals ou non), les épisodes angineux nécessitant une hospitalisation, montre un risque relatif d’évènement de 0,46 (IC95% [0,26-0,82]) chez les patients recevant de l’alirocumab par rapport aux patients recevant un placebo en plus du traitement optimal.

En d’autres termes, une analyse de sécurité suggère une efficacité clinique. Sa valeur est naturellement discutable, puisqu’il s’agit d’une analyse post-hoc. Les évènements CV agrégés dans le critère ont néanmoins été des évènements adjudiqués.   

Il ne faut pas perdre de vue que pour le moment, les anti-PCSK9 ne font preuve d’une spectaculaire efficacité que sur un critère biologique. Pour la démonstration d’une efficacité clinique, si efficacité il y a, il faut attendre 2018, selon des projections combinant la baisse du LDL-c et le taux d’évènements attendus en conséquences. Or, le dossier de l’alirocumab sera vraisemblablement déposé d’ici la fin 2014 début 2015, indiquait dernièrement le Dr Michel Farnier (Dijon) à Medscape France, et probablement dans l’indication d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote.

Dans ces conditions,  on comprend que l’analyse post-hoc d’ODYSSEY LONG TERM est absolument stratégique pour Sanofi/Regeneron, qu’elle sera examinée à la loupe en commission et sous-commission, et qu’il valait mieux l’avoir préalablement présentée en congrès.

L'étude ODYSSEY LONG TERM a été financée par Sanofi et Regeneron. Le Pr Robinson déclare des financements de recherche par Amarin, Amgen, AstraZeneca, Daiichi-Sankyo, Genentech/Hoffman La Roche, Glaxo-Smith Kline, Merck, Regeneron/Sanofi, Zinfandel/Takeda, ainsi que des travaux de consultant pour Amgen, Hoffman LaRoche, Merck, Pfizer, and Sanofi.

 

REFERENCES :

1. Robinson J. G. Long-term safety, tolerability and efficacy of alirocumab versus placebo in high cardiovascular risk patients: first results from the ODYSSEY LONG TERM study in 2,341 patients. Congrès de l’European Society of Cardiology. Barcelone, 31 août 2014

Citer cet article: Données préliminaires rassurantes sur l’alirocumab à long terme - Medscape - 2 sept 2014.