Succès de l’alirocumab dans l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Vincent Bargoin

Auteurs et déclarations

31 août 2014

Barcelone, Espagne – Peut-être un espoir pour les sujets atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, qui, pour quelque 80% d’entre eux, n’atteignent pas les cibles de LDL-c avec les traitements actuels. Les études ODYSSEY FH I et ODYSSEY FH II montrent que l’adjonction d’un traitement par alirocumab, un anticorps anti-PCSK9 entièrement humain, renverse cette proportion : sous traitement optimal + alirocumab, ce sont en effet de 72 à 81% des patients qui atteignent la cible de LDL-c.

Les résultats des études ODYSSEY FH I et FH 2 viennent d’être présentés par le Dr Michel Farnier (Le Point Médical, Dijon, France) aucongrès de l’European Society of Cardiology , à Barcelone [1]. Avec les études ODYSSEY COMBO II, qui concernent des patients à très haut risque cardiovasculaire,  et ODYSSEY LONG TERM, qui comporte un suivi à 18 mois, c’est un véritable tir groupé en faveur de l’alirocumab.

Pourquoi deux études dans l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ?

Pourquoi Sanofi et Regeneron ont-ils investi dans deux études de patients atteints d’hypercholestérolémie familiale, et non une seule ?

La question, posée par Medscape France au Dr Farnier, reçoit une réponse simple : parce que Sanofi et Regeneron estiment que l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote est l’indication la plus vraisemblable à court terme, et cherchent à consolider le dossier avec plusieurs études.

Ainsi, si les populations des études FH I et FH II sont médicalement les mêmes, elles ont été recrutées dans des pays différents.

Et pour faire bon poids, ce ne sont pas deux mais trois études de l’alirocumab dans l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, qui sont prévues dans le dossier. Une troisième étude, dite ODYSSEY HIGH, est en effet en cours, dont les résultats devraient être présentés au prochain congrès de l’American Heart Association.

Les études ODYSSEY FH I et FH II ont été menées chez 486 et 249 patients respectivement, recrutés en Europe, Amérique du Nord et Afrique du Sud. Ces patients, âgés de 52 ans en moyenne, étaient traités de manière optimale avant l’inclusion, a souligné le Dr Farnier. Tous étaient en effet sous statine, à la dose maximale pour 81 à 88% d’entre eux, et de 56 à 67% étaient sous une combinaison hypolipémiante comprenant l’ézétimibe.

Malgré ce traitement, ces patients présentaient un LDL-c de 134-145 mg /dL (3,5 à 3,7 mmol/L), valeurs très éloignées des 100 mg/dL recommandés chez ces patients, voire 70 mg/dL en cas d’antécédent cardiovasculaire.

Dans les deux études, les traitements conventionnels ont été maintenus, et les patients ont été randomisés dans un rapport 2 :1 entre l’alirocumab administré en SC par stylo auto-injecteur, toutes les deux semaines, et des injections placebo.

La dose initiale était de 75 mg, mais on note que le protocole prévoyait un réajustement à 150 mg à la 12ème semaine chez les patients présentant encore un LDL-c > 70 mg/dL à 8 semaines. En pratique, cette augmentation de dose s’est révélée nécessaire chez 43,4% des patients de ODYSSEY FH I et 38,6% de ODYSSEY FH II.

Dans ces conditions, à 24 semaines, l’évolution du LDL-c par rapport aux valeurs initiales est de -48,8% parmi les 322 patients traités de ODYSSEY FH I, contre +9,1% parmi les 163 patients contrôle (p<0,0001).

Dans ODYSSEY FH II (n=166 et n=81), ces chiffres sont respectivement de -48,7% et +2,8% (p<0,0001).

Le Dr Farnier a par ailleurs insisté sur la rapidité de l’effet, et sa stabilité. Dès la 4ème semaine, en effet, le LDL-c est descendu à quelques 2 mmol/L dans les groupes traités de ODYSSEY FH I et FH II, et la courbe reste ensuite pratiquement plate jusqu’à la 52ème semaine, où les valeurs de 1,9 et 1,7 mmol/L sont observées dans les deux études (contre 4 et 3,7 mmol/L dans les groupes contrôle de FH I et FH II à 52 semaines).

Enfin, en termes de sécurité, aucun signal n’apparait à 52 semaines. On relève notamment 3,1% d’effets secondaires conduisant à l’arrêt du traitement parmi les patients traités dans ODYSSEY FH I et FH II (données poolées), contre 3,7% dans les groupes contrôle, 1,6% d’évènements cardiovasculaires adjudiqués contre 1,2%, 2,1% d’élévation de l’ALT contre 1,2%, et 3,5% d’élévation de la créatine kinase contre 6,2%

On note cependant 4 décès parmi les 489 patients effectivement traités, deux par cancer (poumon et pancréas), un par infarctus du myocarde aigu, et un par mort subite cardiaque.

On note également que ces données ont été présentées sans analyse statistique, non encore réalisée.

Il est néanmoins évident que, sous réserve de confirmation dans ODYSSEY HIGH, les données des études ODYSSEY FH I et FH II, qui convergent parfaitement avec les données de ODYSSEY COMBO II et ODYSSEY  LONG TERM, constituent des résultats extrêmement encourageants dans l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, affection fréquente (environ une personne sur 500), et qui échappe dans 8 cas sur 10 aux traitements actuels.

Le docteur Michel Farnier a déclaré avoir reçu des honoraires en tant qu’investigateur, expert scientifique et/ou conférencier de la part des firmes suivantes : Abbott, AstraZeneca, Amgen, Boehringer-Ingelheim, Eli Lilly, Genzyme, Kowa, Merck and Co, Novartis, Pfizer, Recordati, Roche, Sanofi-Regeneron, et SMB.

 

REFERENCE:

  1. Farnier M. Efficacy and safety of alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia not adequately controlled with current lipid-lowering therapy: results of ODYSSEY FH I and FH II studies. Hot Line II: Coronary artery disease and lipids. Congrès de l’European Society of Cardiology. Barcelone, 31 août 2014.

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