Inhiber PCSK9 pour réduire le cholestérol : les stratégies de développement

Barcelone, Espagne – Pour inhiber la PCSK9 (proprotéine convertase subtilisine kexine-9) afin d’optimiser l’expression des récepteurs du LDL et réduire le LDL circulant, plusieurs stratégies ont été explorées.

Au rayon exotique d’abord, l’inhibition de PCSK9 apparait comme un marché suffisamment prometteur pour qu’on évalue des stratégies en elles-mêmes très expérimentales, comme les oligonucléotides antisens, ou les ARN interférents. Ces approches viseraient à inhiber la synthèse de PCSK9. Evalués chez une trentaine de volontaires sains, les ARN interférents ont permis une baisse de l’ordre de 40% du LDL . A ce stade, on peut difficilement parler de perspectives thérapeutiques.

Expérimentales également, mais dans un cadre mieux balisé : les Adnectines ™.

Il s’agit de petites protéines dérivées d’un domaine de la fibronectine, qui présentent un certain nombre d’analogies structurelles avec les anticorps, et qui, comme eux, sont capables de se fixer avec une haute affinité et une haute spécificité à divers ligands. Ces molécules sont développées par Bristol-Myers Squibb.

Des Adnectines™ sont notamment testées en oncologie, pour neutraliser le VEGF.

S’agissant de PCSK9, une Adnectine™ (BMS-962476) a fait l’objet d’expérimentations de phase I, dont les résultats ont été présentés au dernier congrès de l’American College of Cardiology (ACC), indique le Dr Michel Farnier (Dijon), interrogé par Medscape France.

« Un certain nombre de laboratoires cherchent des inhibiteurs de PCSK9 administrables par voie orale », ajoute-t-il.

Trois anticorps anti-PCSK9

Pour l’essentiel cependant, les inhibiteurs de la PCSK9 sont aujourd’hui des anticorps, qui empêchent la fixation du ligand circulant aux récepteurs LDL. Trois de ces anticorps ont d’ores et déjà atteint un stade avancé de développement : l’alirocumab de Sanofi/Regeneron, l’évolucumab d’Amgen, et le bococizumab de Pfizer.

(Les études ODYSSEY COMBO II, ODYSSEY FHI, ODYSSEY FHII et ODYSSEY long term safety, concernant l’alirocumab seront présentées au congrès de l’ European Society of Cardiology à Barcelone.)

En fait, un certain nombre d’autres laboratoires ont des anticorps anti-PCSK9 dans les tuyaux, notamment Roche/Genentech, Elli Lilly et Novartis. Ces molécules sont toutefois nettement moins avancées que les trois précédentes, et comme le note le Dr Farnier, « sans argument pour les différencier, le positionnement des molécules qui arrivent avec retard risque d’être difficile ». Pour le moment, leur développement relève donc sans doute largement de décisions du marketing. Le Dr Farnier précise d’ailleurs que Roche et Genentech ont décidé de suspendre le développement de leur propre anticorps.

Des stratégies différentes chez Amgen, Sanofi/Regeneron et Pfizer

L’alirocumab de Sanofi/Regeneron, et l’évolucumab d’Amgen, sont des anticorps entièrement humains, structurellement très proches, et dont l’efficacité biologique apparait équivalente, tandis que le bococizumab de Pfizer est, lui, un anticorps humanisé.

Les stratégies de développement retenues par les firmes sont toutefois différentes. « Chez Amgen, on a retenu le principe d’une dose fixe et maximale », explique le Dr Farnier. L’évaluation porte en effet principalement sur la dose de 420 mg en injection SC toutes les 4 semaines, même si la dose de 140 mg toutes les 2 semaines a également fait l’objet d’essais.

« Chez Sanofi, la stratégie de développement est un peu différente, et porte plutôt sur l’ajustement des doses, avec l’administration de 75 mg initialement, dose éventuellement augmentée à 150 mg toutes les 2 semaines en fonction des résultats sur le LDL ».

Enfin, chez Pfizer, on raisonne également en termes d’ajustement de dose, mais en procédant en sens inverse, puisqu’on commence à 150 mg toutes les 2 semaines, pour éventuellement réduire la dose si le LDL baisse trop.

« Qui aura raison sur le long terme ? Personne ne sait », note le Dr Farnier.

Sur le strict plan de la qualité de vie, il ajoute cependant qu’il ne faut pas surestimer la question du schéma d’administration.

Selon sa propre expérience, les injections par stylo auto-injecteur sont en effet parfaitement tolérées par les patients, et le rythme mensuel ne représente pas nécessairement un avantage de confort sur le rythme bi-mensuel, puisque le volume à injecter dans le premier cas (de l’ordre de 3 ml) est nettement plus important que dans le second cas (1 ml).

 

 

 

Le docteur Michel Farnier déclare avoir reçu des honoraires en tant qu’investigateur, expert scientifique et/ou conférencier de la part des firmes suivantes : Abbott, AstraZeneca, Amgen, Boehringer-Ingelheim, Eli Lilly, Genzyme, Kowa, Merck and Co, Novartis, Pfizer, Recordati, Roche, Sanofi-Regeneron, et SMB.

 

Citer cet article: Vincent Bargoin. Inhiber PCSK9 pour réduire le cholestérol : les stratégies de développement - Medscape - 27 août 2014.