Anti-PCSK9 et cholestérol : nos questions au lipidologue, Michel Farnier

Barcelone, Espagne – A moins d‘un improbable coup de théâtre, les inhibiteurs de PCSK9 seront la classe thérapeutique vedette du prochain congrès de l’ European Society of Cardiology , à Barcelone.

Ces anticorps pourraient transformer la prévention secondaire, comme les statines l’ont fait en leur temps, ainsi que la prise en charge de l’hypercholestérolémie familiale, au moins dans ses formes hétérozygotes.

Medscape France a donc demandé au Dr Michel Farnier (Dijon), qui présentera les résultats des études ODYSSEY FH I et FH II à Barcelone [1], de faire le point sur les résultats disponibles et les perspectives ouvertes aux praticiens.

Mécanisme d’action La PCSK9, proprotéine convertase subtilisine kexine-9, se fixe aux récepteurs aux LDL, et induit leur dégradation, augmentant ainsi le taux de LDL circulant. Inversement, la neutralisation de PCSK9 va donc favoriser l’expression des récepteurs aux LDL et réduire le LDL circulant.

50 à 65% de baisse du LDL chez des sujets déjà sous statine

En ce qui concerne l’efficacité, les résultats actuels concernent en premier lieu l’alirocumab et l’évolucumab. On dispose « d’un peu moins de données sur le bococizumab », note le Dr Farnier.

« Globalement, chez les patients sous statines, qu’il s’agisse de coronariens hypercholestérolémiques à haut risque, ou de sujets atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, une chute du LDL comprise entre 50 et 65% est systématiquement observée dans les études ».

« Il semble par ailleurs que la variabilité de la réponse soit inférieure à ce que l’on observe sous statine », indique le Dr Farnier. « Mais on ne dispose pas encore de toutes les données individuelles ».

Chez des patients qui ne sont pas sous statines, ou qui ne prennent que de très faibles doses pour cause d’intolérance, l’efficacité est un peu moindre, et se situe aux alentours de 50%.

Cet écart est d’ailleurs parfaitement explicable puisque les statines augmentent légèrement le taux de PCSK9 circulante – d’où une efficacité accrue des anti-PCSK9. « L’effet est synergique », résume le Dr Farnier. « A priori, les anti-PCSK9 devraient donc être donnés en association avec une statine, du moins chez les patients tolérants ».

Efficacité beaucoup plus modeste voire nulle dans l’hypercholestérolémie familiale homozygote

Chez les sujets atteints d’hypercholestrolémie familiale homozygote, les choses sont plus compliquées.

Chez les sujets n’exprimant aucun récepteur au LDL, les anti-PCSK9 « sont inefficaces et ne peuvent pas être efficaces », souligne le Dr Farnier. De fait, la baisse du LDL observée sous traitement est marginale, de l’ordre de 5%.

Chez les sujets dits « récepteurs défectifs », exprimant malgré tout quelques récepteurs LDL peu efficients, les anti-PCSK9 font preuve d’une efficacité modérée. « Selon des résultats d’Amgen, la baisse du LDL serait de l’ordre de 25-30% », précise le Dr Farnier.

Les anti-PCSK9 ne constituent donc pas, ici, « la révolution qu’ils constituent dans les autres catégories de patients ». Pour autant, une baisse de 25-30% du LDL « n’est pas inintéressante, même si elle ne suffira pas à éliminer les LDL-aphérèses ».

Pas de signal de sécurité jusqu’à présent

Enfin, en termes de tolérance et de sécurité d’emploi, les résultats ont jusqu’à présent été des plus satisfaisants. Le Dr Farnier mentionne notamment l’étude DESCARTES , menée avec l’évolucumab chez quelques 900 patients durant 1 an, qui n’a montré aucun signal de sécurité, et l’étude ODYSSEY LONG TERM SAFETY , qui sera présentée à l’ESC par Jennifer Robinson (Iowa City, Etats-Unis) et qui aboutit, avec l’alirocumab évalué chez plus de 2300 patients durant 18 mois, à la même conclusion que DESCARTES pour l’évolucumab.

Le Dr Farnier souligne d’ailleurs que dans sa propre expérience, « tous les patients inclus dans les études sont ensuite entrés dans les extensions », et qu’il est possible pour certains, en cas de mauvaise tolérance au traitement par statine, d’en réduire la dose. « Il faut garder la statine, mais chez des patients présentant des douleurs musculaires, il peut être possible de passer de l’atorvastatine 80 mg à l’atorvastatine 40 mg ».

Des dossiers déposés fin 2014-début 2015 ?

Reste la question réglementaire.

Formellement, sur les critères cliniques durs, on ne dispose pour le moment d’aucune donnée – même si, dans ODYSSEY LONG-TERM SAFETY notamment, « une analyse post-hoc sur les évènements CV adjudiqués montre que le bénéfice clinique de l’anti-PCSK9 commence à sortir ».

Toutefois, même en l’absence de données cliniques complètes, « les dossiers de l’alirocumab et de l’évolucumab seront vraisemblablement déposés fin 2014 ou début 2015 », pronostique le Dr Farnier, qui estime par ailleurs vraisemblable l’obtention de l’AMM.

« L’efficacité sur le LDL est telle que l’on semble se diriger vers une approbation pour les patients chez lesquels il serait risqué d’attendre ».

A priori, les patients à priori concernés seront les sujets à très haut risque en prévention secondaire, avec éventuellement une restriction à l’intolérance aux statines, et les formes familiales hétérozygotes. Après, il restera à définir des seuils.

Il restera aussi à fixer un prix. Comme tous les anticorps, « ces molécules vont coûter cher », prévient le Dr Farnier. « Tout dépendra donc de l’effectif de la population concernée, et du contexte économique ».

Le docteur Michel Farnier déclare avoir reçu des honoraires en tant qu’investigateur, expert scientifique et/ou conférencier de la part des firmes suivantes : Abbott, AstraZeneca, Amgen, Boehringer-Ingelheim, Eli Lilly, Genzyme, Kowa, Merck and Co, Novartis, Pfizer, Recordati, Roche, Sanofi-Regeneron, et SMB.

 

REFERENCE:

1. Farnier M. Efficacy and safety of alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia not adequately controlled with current lipid-lowering therapy: results of ODYSSEY FH I and FH II studies. Hot Line II: Coronary artery disease and lipids. Congrès de l’European Society of Cardiology. Barcelone, 31 août 2014.

Citer cet article: Vincent Bargoin. Anti-PCSK9 et cholestérol : nos questions au lipidologue, Michel Farnier - Medscape - 27 août 2014.