L’EMA autorise un premier traitement pour certaines myopathies de Duchenne

Vincent Bargoin

Auteurs et déclarations

17 juin 2014

Londres, Grande-Bretagne – Le Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) de l’European Medicines Agency (EMA) vient d’accorder une autorisation d’utilisation à l’ataluren (Translarna®, PTC Therapeutics) dans la dystrophie musculaire de Duchenne [1].

L’autorisation n’a été accordée qu’au second examen du dossier. Et il s’agit par ailleurs d’une autorisation conditionnelle, subordonnée à l’obtention de résultats favorables supplémentaires.

La nouvelle reste cependant importante, pour au moins deux raisons.

Une mutation présente chez 10 à 15% des patients

D’abord, l’ataluren est le premier médicament autorisé pour traiter la myopathie de Duchenne, même s’il ne concerne qu’une proportion de 10 à 15% de cas, liés à la présence d’une mutation non-sens dans le gène de la dystrophine.

Ensuite parce que des mutations non-sens, aboutissant à la synthèse d’une protéine tronquée, sont retrouvées dans diverses maladies génétiques, à commencer par certaines mucoviscidoses, et que l’ataluren ou d’autres molécules de même classe, pourraient s’y révéler utiles.

Les mutations non-sens et comment passer outre

Une mutation non-sens est une substitution ponctuelle de base dans l’ADN, aboutissant à la transcription d’un ARNm portant, en lieu et place d’un codon spécifiant normalement un acide aminé, un codon stop (UAA, UAG, ou UGA) qui, lui, spécifie la fin de la traduction et le relargage du peptide. La synthèse de la protéine dont le gène est ainsi muté se termine donc prématurément, avec le plus souvent une perte de fonction de la protéine tronquée. On considère que 5 à 15% des maladies génétiques monogéniques sont liées à des mutations non-sens.

La biologie moléculaire dispose d’un certain nombre d’outils, notamment des ARNt artificiels, pour « forcer » le système ribosomal de traduction à passer outre ces signaux de terminaison illicites. Dans une perspective plus médicale, les aminoglycosides sont également connus comme « facilitateurs », favorisant la poursuite de la traduction malgré un codon stop. Dans la mucoviscidose, la restauration de la synthèse d’un certain taux de protéine CFTR non tronquée a été rapportée sous gentamycine, mais la toxicité de l’antibiotique empêche d’en faire un traitement, comme l’a montré une évaluation dans la myopathie de Duchenne, où elle s’est d’ailleurs révélée inefficace [2].

L’ataluren, lui, n’est pas un aminoglycoside, mais un composé chimique (1,2,4-oxadiazole) dont les propriétés facilitatrice vis-à-vis des codons stop illégitimes ont été identifiés par screening à haut débit.

Les données cliniques qui justifient l’autorisation, concernent 174 patients, âgés de plus de 5 ans (âge auquel est le plus souvent porté le diagnostic), et encore capables de marcher. Tous ces patients étaient porteurs d’une mutation non-sens dans le gène de la dystrophine.

L’évaluation reposait sur un test de marche de 6 minutes, qui a montré un ralentissement de l’évolution de la maladie après 48 semaines de traitement. Là où les jeunes patients sous placebo voient leur périmètre de marche amputé d’une quarantaine de mètres, la perte n’était que de dix mètres sous traitement.

On note également une tolérance satisfaisante, avec des effets secondaires limités à des nausées, vomissements et maux de tête.

Avis négatif en janvier, reconsidéré en mai

Dans ces conditions, pourquoi les experts de l’EMA ont-ils refusé l’ataluren une première fois, en janvier dernier ?

D’abord, parce que le critère primaire de succès de l’étude était une augmentation du périmètre de marche, et que, ce critère n’ayant pas été atteint, l’étude était un échec, formellement du moins. Ensuite parce que les données sur les autres aspects cliniques, notamment les activités de la vie quotidienne, ont été jugées non convaincantes. Enfin parce que les experts ont estimés insuffisantes les informations fournies sur le mode d’action de l’ataluren, parfaitement original il est vrai.

Comme l’explique l’EMA, « à ce stade, le CHMP était d’avis que les bénéfices de Translarna® ne dépassaient pas ses risques, et a donc recommandé le refus de l’AMM ».

C’est à la demande de PTC Therapeutics que le dossier a été réexaminé, à la lumière « d’analyses complémentaires fournies par la société ». Le Comité a donc reconsidéré sa décision, sous condition que des données supplémentaires soient fournies par une nouvelle étude. Celle-ci vient de commencer. Elle devrait concerner 220 patients, qui seront traités durant 96 semaines à la dose de 40 mg/kg/j. On peut espérer quelques résultats préliminaires dès 2015, et des résultats complets en 2017.

L’EMA note également que la sévérité de la dystrophie de Duchenne, l’absence de traitement, hormis les stéroïdes, et enfin le profil de sécurité de Translarna®, qui « ne soulève pas d’inquiétude », ont pesé dans la décision. Un plan de pharmacovigilance doit néanmoins accompagner l’AMM.

Un intérêt dans toutes les affections liées à une mutation non-sens ?

Outre la confirmation exigée par l’EMA, des évaluations seront également probablement lancée chez les très jeunes enfants, ainsi que chez des patients plus âgés et qui n’ont plus l’usage de la marche.

Enfin, comme des mutations non-sens sont impliquées dans un certain nombre de maladies génétiques, on peut attendre des essais dans d’autres indications. A ce jour, un essai de phase 3 a été achevé dans la mucoviscidose liée à une mutation non-sens dans le gène CFTR [3]. (Des mutations non-sens du gène CFTR sont observées chez moins de 5% des patients atteints de mucoviscidose dans le monde, mais chez 60 % des patients d'origine juive ashkénaze).

Les auteurs concluent que « même si l’ataluren n’améliore pas la fonction pulmonaire dans la population des patients atteints d’une mucoviscidose liée à une mutation non-sens, il pourrait apporter un bénéfice chez les patients qui ne sont pas sous traitement chronique par tobramycine inhalée ».

Peut-être le début d’une belle histoire, donc, dans la maladie de Duchenne et ailleurs.

Sitôt le vrai ataluren autorisé, le faux se répand sur le web

L’autorisation européenne accordée à l’ataluren va inévitablement faire exploser une demande pour le produit, émanant de malades aux quatre coins du monde. Et les faussaires ont le vent en poupe.

Dans sa FAQ, le site de PTC Therapeutics averti donc que des sites internet proposent d’ores et déjà à la vente de l’ataluren, du Translarna®, ou du PTC124 (« nom de paillasse » de la molécule). Ces sites «sont sans relation avec PTC Therapeutics, et la société ne sait rien de la qualité, de la pureté, de la sécurité de ces produits. Il est également tout à fait possible que les produits vendus ne soient, en fait, pas de l’ataluren ».

 

REFERENCES :

  1. European Medicines Agency recommends first-in-class medicine for treatment of Duchenne muscular dystrophy . Communiqué de presse de l’EMA du 23 mai 2014

  2. Malik V, Rodino-Klapac LR, Viollet L, et coll. Gentamicin-induced readthrough of stop codons in Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol 2010;67:771-80.

  3. Kerem E, Konstan MW, De Boeck K et coll. Ataluren for the treatment of nonsense-mutation cystic fibrosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2014 May 15. pii: S2213-2600(14)70100-6.

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