Cancer du col métastatique HPV+ : une immunothérapie ciblée porteuse d’espoir

Chicago, Etats-Unis -- Alors que l’immunothérapie continue de confirmer son intérêt dans le traitement du mélanome métastatique, des résultats préliminaires présentés à l’ASCO 2014 suggèrent qu’elle pourrait également s’avérer utile dans le cancer du col de l’utérus avancé consécutif à une infection à papillomavirus (HPV) [1].

Une équipe américaine a montré qu’injecter des lymphocytes T autologues spécifiques d’antigènes des tumeurs chez 9 patientes atteintes d’un cancer du col métastatique, a induit une rémission complète et durable chez deux d’entre elles. Une troisième patiente a obtenu une réponse partielle de 3 mois avec une réduction de 39% du volume de la tumeur.

« Cette étude montre qu’une régression complète et durable de la tumeur peut survenir après l’injection de lymphocytes T ciblant des oncoprotéines HPV », a commenté le principal auteur de l’étude, le Dr Christian Hinrichs (NCI, Etats-Unis).

Cette avancée, si elle se confirmait, serait particulièrement importante car, à ce jour, la chimiothérapie ne permet pas de guérir du cancer du col métastatique et elle est très rarement associée à une réponse durable.

« Le cancer du col offre des cibles intéressantes pour l’immunothérapie notamment les oncoprotéines HPV E6 et E7, mais, jusqu’ici, les essais cliniques d’immunothérapie pour cette maladie ont été décevants », précise le Dr Hinrichs.

Pour rappel, c’est l’intégration des gènes codant les oncoprotéines virales, HPV E6 et E7, dans le génome de la cellule infectée qui est oncogène.

Deux rémissions complètes et une réponse partielle

En pratique, les chercheurs ont prélevé un échantillon tumoral, ils ont isolé des lymphocytes T et les ont fait proliférer en présence d’antigène d’HPV pour créer des tumor infiltrating lymphocytes (TIL).

Les patientes enrôlées ont reçu une injection de TIL contenant en moyenne 81x10⁹ lymphocytes T (33 à 159 x 10⁹). Ces derniers ont été capables de reconnaître les oncoprotéines HPV E6 et E7 chez 6 patientes. Les deux patientes dont les TIL n’ont pas reconnu les oncoprotéines HPV n’ont pas répondu au traitement.

Le traitement par les lymphocytes T a été précédé par un conditionnement immunosuppresseur non myéloablatif et a été suivi d’un bolus immunostimulant d’aldesleukine (Proleukin®, Chiron) à haute dose.

La première femme en rémission complète (36 ans), était atteinte d’un carcinome épidermoïde métastatique HPV16+ réfractaire à la chimiothérapie. Elle a subi trois différents régimes de chimiothérapie cytotoxique. Dix-huit mois après l’injection de TIL, les signes cliniques de la maladie ne sont pas réapparus et à 22 mois, les scanners ne montraient pas de traces de cancer, a précisé le Dr Hinrichs.

L’autre patiente en rémission complète (36 ans aussi) était atteinte d’un adénocarcinome HPV 18+ réfractaire à la chimio-radiothérapie. « Sa tumeur primaire était très agressive, et au moment de la chirurgie, elle avait envahi le pelvis et d’autres sites à distance. Elle est en rémission complète depuis 15 mois, maintenant », explique le Dr Hinrichs.

Chez ces deux patientes des lymphocytes T ciblant les HPV se sont multipliés et étaient encore détectables après 13 mois chez l’une et 6 mois chez l’autre. En revanche, chez deux autres patientes, les TIL n’ont pas proliféré alors qu’ils reconnaissaient les oncoprotéines : elles n’ont pas répondu au traitement.

Quelle toxicité ?

Les effets secondaires les plus fréquents étaient hématologiques et infectieux. Près de la moitié des patientes ont fait une neutropénie fébrile mais aucune n’a fait de réactions au point d’injection et tous les évènements hématologiques ont été complètement réversibles.

« Cette étude est une preuve de concept qui suggère que l’immunothérapie peut induire une régression du cancer du col et que la thérapie adoptive par les lymphocytes T peut faire régresser les cancers épithéliaux. Il faut poursuivre les recherches sur les TIL-HPV dans le cancer du col de l’utérus métastatique », conclut le Dr Hinrichs.

L’essai va d’ailleurs être étendu à 35 patients et il y aura une cohorte séparée pour les cancers du col de l’utérus non liés aux HPV.

Des résultats encourageants en dépit de la petite taille de l’étude

Globalement, les oncologues présents à l’ASCO ont été enthousiasmés par ces résultats.

« Il s’agit d’un groupe de patientes très difficile à traiter et si la maladie récidive, la survie est proche de zéro. Donc, tout ce qui peut offrir de possibilités de rémission complète est très excitant », a commenté le Dr David O’Malley (onco-gynécologue, Etats-Unis).

Cependant, il ajoute que l’essai est de très petite taille et que le régime est relativement toxique et coûteux à initier.

« Dans le cancer de l’utérus métastatique, le pronostic est particulièrement sombre, la survie de 3 à 7 mois a été prolongée de près de 6 mois avec le bévacizumab [Avastin, Genentech] mais, il reste mortel. Nous ne voyons pas de rémissions complètes ou de rémissions prolongées. Donc, en dépit de la petite taille de cette étude, elle est très originale et très intéressante », explique le Dr Michael Birrer (gynécologue-oncologue,Massachusetts General Hospital, Etats-Unis).

« Il s’agit d’une immunothérapie qui n’est pas nouvelle mais qui suscite à nouveau de l’intérêt du fait du développement des nouveaux anticorps anti-PD-1. Ici, comme la maladie est d’origine virale et que le HPV est la cible, ce type d’immunothérapie prend tout son sens », ajoute-t-il.

 

L’étude a été financée par le National Cancer Institute et le National Institutes of Health. Les auteurs n’ont pas déclaré de liens d’intérêt en rapport avec le sujet.

 

 

Ce sujet a fait l’objet d’un article sur Medscape.com

 

 

REFERENCE:

1. 2014 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology: Abstract LBA3008. Présenté le 3 juin 2014.

Citer cet article: Cancer du col métastatique HPV+ : une immunothérapie ciblée porteuse d’espoir - Medscape - 11 juin 2014.