Mélanome métastatique : la révolution thérapeutique se poursuit

Vincent Bargoin

Auteurs et déclarations

5 juin 2014

Chicago, Etats-Unis – Réputé pour son extrême agressivité, le mélanome métastatique est probablement aujourd’hui le cancer dont les traitements évoluent le plus rapidement, comme le montrent les nombreuses communications consacrées à la question lors du congrès de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Le résultat le plus spectaculaire, peut-être, est celui obtenu par l’association de l’anti-CTLA4 ipilimumab (Yervoy®, Bristol-Myers Squibb) et du nivolumab (Bristol-Myers Squibb), un nouvel anticorps dirigé contre le récepteur de la PD-1 (Programmed cell death protein-1), en cours de développement [1].

Une médiane de survie de 40 mois

L’association a été évaluée chez 53 patients, atteint d’un mélanome inopérable (stade III ou IV), qui avaient déjà reçu trois traitements préalables.

Selon les résultats présentés à Chicago par le Dr Mario Sznol (Yale University School of Medicine, New Haven, Etats-Unis), l’association a permis d’obtenir un taux de survie global de 85% à 1 an, et de 79% à 2 ans, avec une médiane de survie de 40 mois. Ceci quand, selon le Dr Sznol, les meilleures survies observées jusqu’à présent dans des cohortes de mélanomes métastatiques sont de l’ordre de 24 mois.

On relève également un taux de réponse qui atteint 53% dans le sous-groupe de 17 patients traités aux doses maximum, et globalement, un taux de réponse complète de 17% (9/53 patients), doublé d’un taux de réponse partielle lui-même substantiel, une réduction tumorale d’au moins 80% ayant été observée chez 42% des patients (22/53).

Enfin, les inquiétudes sur la réponse des patients porteurs d’une mutation de BRAF semblent levées, puisque les taux de réponse sont équivalents en présence ou en l’absence de mutations.

La prudence s’impose évidemment. Il ne s’agit que d’une phase 1, portant sur un nombre limité de patients, a rappelé le Dr Patrick O'Day (University of Southern California, Keck School of Medicine, Los Angeles, Etats-Unis), qui modérait la conférence de presse.

Le Dr O’Day a également souligné que le taux de réponse ne semble pas très différent de la réponse aux anti-récepteurs PD-1 administrés isolément, et la combinaison d’ipilimumab et de nivolumab pourrait présenter davantage de toxicité qu’une monothérapie (un décès par colite et défaillance multi-organe).

Il reste que les chiffres de survie sont sans précédent, qu’ils se sont améliorés depuis la première présentation des résultats, à l’ASCO 2013 , et que d’autres agents ciblant le récepteur PD-1 sont en cours de développement, notamment le pembrolizumab (MK-3475, Merck).

Des pistes un peu tous azimuts

Une importante phase 1 (n=411) a d’ailleurs été présentée au congrès de l’ASCO, qui montre que le pembrolizumab pourrait être un traitement utile chez les patients devenus résistants à l’ipilimumab [2]. Chez ces derniers (n=221), l’anti-PD-1 a en effet permis d’obtenir 28% de réponse.

Comme le taux de réponse chez les patients n’ayant pas reçu d’ipilimumab est en fait plus élevé, 40%, les auteurs concluent que « l’efficacité et les sécurité suggèrent que le MK-3475 pourrait être un traitement approprié pour tous les patients atteints de mélanome ».

On note enfin que les indications de l’ipilimumab pourraient s’élargir au traitement adjuvant. Une phase 3, présentée à Chicago (EORTC 18071), montre en effet que chez des patients atteints de mélanome de stade 3, à haut risque de récidive après résection chirurgicale, l’anti-CTLA4 à la dose de 10 mg/kg, fait passer la survie sans récidive à 3 ans à 46,5%, contre 34,8% sous placebo, au prix toutefois d’une incidence élevée des endocrinopathies [3].

Qu’il s’agisse du traitement adjuvant ou des associations dans les stades avancés, les lignes sont donc en train de bouger dans le mélanome. Un résultat certainement très attendu sera celui de la phase 2/3 de l’association ipilimumab et du nivolumab, actuellement en cours.

Approbation de Mekinist recommandée en Europe

Côté européen aussi, les choses sont en train de bouger. Le Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) de l’ European Medicines Agency vient ainsi de recommander l’approbation du trametinib (Mekinist®, GlaxoSmithKline) pour le traitement des patients atteints de mélanome non résécable, et porteur de la mutation V600 du gène BRAF. (Une mutation de BRAF est retrouvée dans la moitié environ des mélanomes métastatiques, et il s’agit dans 80-90% des cas de la mutation V600).

Le vemurafenib et le dabrafenib, qui ciblent la protéine kinase BRAF V600, sont déjà autorisés dans cette indication. Mais Mekinist® serait le premier inhibiteur de MEK, autre protéine kinase, qui intervient en aval de BRAF dans la même cascade de transduction.

Lors des essais cliniques, Mekinist® s’est montré supérieur aux chimiothérapies, et d’une efficacité comparable à celle des inhibiteurs de BRAF en termes de survie sans progression et de survie globale, bien que le taux de réponse semble un peu inférieur.

La recommandation du CHMP doit maintenant être examinée par la Commission Européenne.

 

L’étude de l’association ipilimumab-nivolumab a été financée par Bristol-Myers Squibb.

L’étude du pembrolizumab a été financée par Merck Sharp & Dohme.

L’étude de l’ipilimumab en adjuvant a été financée par Bristol-Myers Squibb.

 

REFERENCES:

  1. Sznol M. Survival, response duration, and activity by BRAF mutation (MT) status of nivolumab (NIVO, anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) and ipilimumab (IPI) concurrent therapy in advanced melanoma. Abstract LBA9003.

  2. Ribas A. Efficacy and safety of the anti-PD-1 monoclonal antibody MK-3475 in 411 patients (pts) with melanoma. Abstract LBA9000.

  3. Eggermont AM. Ipilimumab versus placebo after complete resection of stage III melanoma: Initial efficacy and safety results from the EORTC 18071 phase III trial. Abstract LBA9008.

  4. Mekinist . Communiqué de l’EMA du 25 avril 2014.

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