Azithromycine et lévofloxacine : surmortalité par arythmie confirmée

Vincent Bargoin

Auteurs et déclarations

6 mai 2014

Columbia, Etats-Unis – Les contre-indications de l’azithromycine et de la lévofloxacine en cas de troubles du rythme cardiaque, et notamment de syndrome du QT long, se confirment.

En fait, le risque rythmique des macrolides et des fluoroquinolones est documenté depuis des années par un certain nombre d’observations. Deux études discordantes, publiées dernièrement, ont néanmoins jeté un doute. La première, une étude américaine de 2012 confirmait le risque de l’azithomycine. La seconde, une étude danoise publiée en 2013, ne retrouvait pas ce risque. Une troisième étude, menée chez des vétérans de l’armée américaine, va dans le sens d’un risque bien réel, et pourrait clore le débat [1].

Les précédents

En 2012, une étude publiée dans le New England Journal of Medicine (Ray et coll.) avait souligné le risque cardiaque de l’azithromycine. Par rapport à l’amoxicilline, un traitement court par azithromycine était en effet associé à un risque relatif de décès cardiovasculaire de 2,49, et à un risque de décès toutes causes confondues de 2,02 [2].

A l’inverse, une étude danoise publiée en 2013 (Svanström et coll.) également dans le NEJM, ne retrouvait pas de risque sous azithromycine par rapport à la pénicilline [3].

Pour les auteurs de la nouvelle étude (Rao et coll.), cette discordance entre leurs résultats et ceux de Ray et coll. d’une part, et ceux du travail danois d’autre part, pourrait être liée à l’âge des patients : 56 ans et 49 ans versus 40 ans. Les résultats danois portent par ailleurs sur l’ensemble de la population du pays, tandis que les résultats des deux études américaines portent sur des populations sélectionnées (Medicaid et anciens combattants).

« Considérés globalement, les résultats suggèrent que des cures brèves d’azithromycine peuvent être associées au développement d’arythmies sévères ou de mort subite dans certaines populations », écrivent Rao et coll. Le critère d’âge est certainement déterminant, mais il est évidemment difficile de préciser un seuil à partir duquel l’azithromycine majorerait un risque CV.

Cette nouvelle étude porte sur un effectif extrêmement important : 594 792 vétérans qui ont reçu, entre 1999 et 2012 et en ambulatoire, une prescription exclusive d’azithromycine, 201 798 vétérans qui ont reçu une prescription de lévofloxacine, et 979 380 vétérans ayant reçu une prescription d’amoxicilline (bêtalactamine). Ce dernier groupe faisait fonction de contrôle.

L’âge moyen de la cohorte était de 56,5 ans, et l’on note que l’effectif comportait 88% d’hommes – notion importante puisque l’étude de Ray et coll., en 2012, avait été critiquée pour son recrutement principalement féminin.

On relève par ailleurs 1,1% de BPCO, 4,5% de diabétiques, 5% d’HTA, 0,5% de fibrillation auriculaire, 0,2% d’insuffisance rénale, et 78% de tabagisme présent ou passé.

Les indications les plus fréquentes de l’antibiothérapie étaient les infections ORL pour l’azithromycine (42,9%) et l’amoxicilline (24%), et les infections génito-urinaires pour la lévofloxacine (27,8%).

Ces chiffres étaient grosso modo identiques dans les trois groupes, avec cependant quelques différences : par exemple, plus de BPCO et de pneumonie parmi les indications de l’azithromycine et de la lévofloxacine, et davantage d’infections génito-urinaires avec la lévofloxacine.

Des ajustements ont cependant été réalisés sur une cinquantaine de covariables. Les auteurs soulignent au passage que ces ajustements sont équivalents à ceux réalisés dans la précédente étude américaine et dans l’étude danoise.

Les durées de traitement étaient généralement de 5 jours pour l’azithromycine, et de 10 jours pour la lévofloxacine et l’amoxicilline.

Sur-risque d’arythmie et de décès de J1 à J5 avec l’azithromycine, et de J1 à J10 avec la lévofloxacine

S’agissant de l’azithromycine, Rao et coll rapportent un sur-risque de décès de 1,48 (IC95% [1,05-2,09]) durant les cinq premier jours par rapport aux sujets traités par amoxicilline. Pour les arythmies sévères (QT long, tachycardie, fibrillation ou flutter ventriculaire, arrêt cardiaque), le sur-risque est de 1,77 ([1,20-2,62]).

Pour l’azithromycine, généralement prescrite cinq jours, ces risques semblent immédiats, et perdent leur significativité de J6 à J10.

S’agissant de la lévofloxacine, les risques de décès et d’arythmies sévères sont plus élevés encore puisque par rapport à l’amoxicilline, ils sont multipliés par un facteur 2,49 ([1,7-3,64]) et 2,43 ([1,56-3,79]).

Et cette fois, les sur-risques restent significatifs de J6 à J10 (1,95 ; [1,32-2,88] – et 1,75 ; [1,09-2,82]).

Les résultats concernant l’azithomycine et la lévofloxacine « doivent être resitués dans le contexte de la durée habituelle du traitement et des durées de prescription les plus fréquentes dans notre cohorte », soulignent les auteurs.

Pour illustrer ces résultat, ils proposent un calcul : « en analyse ajustée, le nombre de décès par million de prescriptions d’antibiotique à J5 et à J10, sera de 154 et 325 avec l’amoxicilline (contrôle), de 228 et 442 avec l’azithromycine, et de 384 et 714 avec la lévofloxacine ».

La conclusion est limpide. « En décidant d’une prescription, on doit peser les risques et bénéfices d’une antibiothérapie. Il y a généralement plusieurs antibiotiques qui conviennent, même pour les patients âgés, qui se présentent souvent avec une comorbidité cardiaque. Les médecins devraient envisager des prescriptions autres que l’azithromycine et la lévofloxacine ».

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt en rapport avec le sujet.

 

Références
  1. Rao GA, MD, Mann JR, Shoaibi A et coll. Azithromycin and Levofloxacin Use and Increased Risk of Cardiac Arrhythmia and Death. Ann Fam Med. 2014;12(2):121-127.

  2. Ray WA, Murray KT, Hall K, Arbogast PG, Stein CM. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J Med. 2012;366(20):1881–1890.

  3. Svanström H, Pasternak B, Hviid A., Use of azithromycin and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2013;368:1704-1712.

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