Cholestérol : l’anti PCSK9 evolocumab passe avec succès la phase III

Vincent Bargoin

Auteurs et déclarations

2 avril 2014

Washington, Etats-Unis – L’evolocumab (Amgen), un anticorps anti-PCSK9, donné en association avec une statine, réduit significativement le LDL-cholestérol à 1 an dans l’essai DESCARTES. Succès aussi dans l’essai GAUSS-2, cette fois chez des patients intolérants aux statines.

Ces deux résultats, publiés respectivement dans le New England Journal of Medicine, et le Journal de l’American College of Cardiology, ont été présentés et discutés lors du congrès de l’American College of Cardiology 2014 [1,2].

Réduction supplémentaire de 57% du LDL-c chez des patients normalement traités

Le premier essai, DESCARTES (Durable Effect of PCSK9 Antibody Compared with Placebo Study) a été mené chez des patients hyperlipidémiques, pris en charge par 88 centres à travers 9 pays. Ces patients présentaient un LDL > 75 mg/dL (1,94 mmol/L) et des triglycérides à jeun < 400 mg/dL (4,52 mmol/L).

Initialement, 2120 patients ont été recrutés, et assignés sur la base des critères ATP III à l’un des quatre groupes suivant  : diète, diète et 10 mg/j d’atorvastatine, diète et 80 mg/j d’atorvastatine, ou diète, 80 mg/j d’atorvastatine et 10 mg/j d’ézétimibe.

Au terme d’une période comprise entre 4 et 12 semaines, les patients présentant encore un LDL d’au moins 75 mg/dL ont été randomisés dans un rapport 2:1 entre un traitement par evolocumab par injection SC toutes les 4 semaines, ou un placebo. Au total, l’analyse porte sur 901 patients (les effectifs figurant dans les quatre groupes formés avant randomisation sont de 111, 383, 218 et 189 patients).

Le critère primaire était le LDL cholestérol (LDL-c) mesuré à 52 semaines. Par rapport au groupe placebo, une réduction moyenne de 57% du LDL-c a été constatée à 52 semaines. Cette réduction était en fait déjà de 52% à 12 semaines.

Dans les différents groupes de traitement constitués avant la randomisation, les baisses du LDL constatées sous anti-PCSK9, toujours en tenant compte du placebo, sont de 55,7%, 61,6%, 56,8% et 48,5% respectivement. Toutes ces évolutions sous traitement sont significatives par rapport aux évolutions sous placebo.

Les auteurs notent que l’evolocumab réduit aussi un certain nombre de paramètres lipidiques qui ne faisaient pas partie du critère primaire.

Sur le plan des effets secondaires, on note quelques paramètres à surveiller dans le cadre d’un traitement au long cours.

L’incidence globale des effets indésirables était identique dans le groupe evolocumab et placebo. Néanmoins, on compte 33 cas d’effets secondaires sévères parmi les patients effectivement traités, contre 13 parmi les patients sous placebo, aboutissant à des taux d’abandon de traitement de 2,2% et 1% respectivement. Parmi les effets secondaires les plus fréquents chez les patients sous evolocumab, on trouve les nasopharyngites, les infections des voies respiratoires hautes, la grippe, et les lombalgies.

S’agissant des douleurs musculo-squelettiques, on relève des myalgies rapportées par 24 patients sous evolocumab (4%), et 9 patients (3%) sous placebo.

Enfin, des anticorps dirigés contre l’evolocumab ont été détectés de manière transitoire chez un seul patient, mais aucun anticorps neutralisant.

Une alternative en cas d’intolérance aux statines ?

L’essai GAUSS-2 (Goal Achievement after Utilizing an anti-PCSK9 antibody in Statin Intolerant Subjects), a, lui, été mené chez 307 patients intolérants aux statines (LDL-c moyen : 193 mg/dL), randomisés entre un traitement par evolocumab (n=205) et un traitement par ézétimibe (n=102). L’ézétimibe a été utilisé à la dose de 10 mg/j. L’evolocumab a, lui, été administré selon deux schémas : deux injections hebdomadaires de 140 mg, ou une injection mensuelle de 420 mg.

Le LDL-c a été mesuré à la 10ème et à la 12ème semaine. Les résultats sont exprimés comme des valeurs moyennes entre ces deux chiffres. Dans les groupes traités par evolocumab, le schéma d’administration bihebdomadaire abouti à une réduction de 59,7% du LDL-c, et le schéma mensuel, à une réduction de 55,3%. Par rapport aux patients traités par ézétimibe, les écarts sont de 36,9% et 38,7% respectivement, en faveur de l’anti-PCSK9 (les p sont < 0,001).

On note que plus de 80% des patients à risque modéré, et 75% des patients à haut risque CV ont atteint la valeur de 100 mg/dL sous traitement par evolocumab, contre environ 10% des patients traités par ézétimibe.

Enfin, on compte 8% d’arrêts de traitement pour cause d’effets indésirables parmi les patients traités par evolocumab, contre 13% parmi les patients traités par ézétimibe, et des myalgies dans 8% et 18% des groupes.

La conclusion des auteurs met en avant la réduction « robuste » du LDL-c chez les patients intolérants aux statines, traités par evolocumab, ainsi que la tolérance musculaire à l’anticorps.

« La faible incidence des effets secondaires musculaires dans GAUSS-2 montre que l’evolocumab est une thérapie utile chez les patients hypercholestérolémiques, qui, actuellement [en cas d’intolérance aux statines] ont peu d’options thérapeutiques », écrivent-ils.

Quelles vont être les exigences des autorités de santé ?

Dans l’immédiat, quelle va être l’attitude des autorités de régulation vis-à-vis des anti-PCSK9, aussi bien l’evolocumab que les nombreux concurrents en développement ? C’est la question qui animait toutes les discussions au congrès de l’ACC, et sur laquelle personne ne s’est évidemment risqué à se prononcer.

L’opinion, partagée par le panel d’experts de l’ACC est « que le bénéfice de l’evolocumab doit être confirmé dans l’étude de morbi-mortalité en cours FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk). »

Pas moins de 22 500 patients atteints de maladie cardiovasculaire « cliniquement évidente » vont être inclus. L’addition d’evolocumab au traitement par statine sera cette fois évaluée sur des critères cliniques : décès CV, infarctus du myocarde, hospitalisation pour angor instable, revascularisation coronaire, AVC. On sait en effet, et l’on a largement vérifié avec le HDL-c, que l’amélioration d’une variable biologique n’implique pas nécessairement un bénéfice clinique.

Les résultats complets ne sont cependant pas attendus avant 2018.

Le cas de l’ézétimibe, approuvé en 2002 par la FDA en cas d’intolérance aux statines, et qui à ce jour n’a toujours pas fait la preuve de son efficacité sur des critères durs, a bien sûr été évoqué. Mais depuis 12 ans, les normes d’homologation se sont nettement durcies. Par ailleurs, les nouvelles recommandations américaines en matière de cholestérol, ont abandonné les seuils au profit de la notion de risque global, ce qui risque naturellement de fragiliser un argumentaire jusqu’à présent exclusivement basé sur des taux biologiques.  

Les essais DESCARTES et GAUSS-2 ont été financés par Amgen.
Les conflits d'intérêt des auteurs figurent dans les publications.

 

Référence :

  1. Blom DJ, Hala T, Bolognese M et coll. A 52-Week Placebo-Controlled Trial of Evolocumab in Hyperlipidemia. N Engl J Med 2014;doi:10.1056/NEJMoa1316222

  2. Stroes E, MD, Colquhoun D, Sullivan D. Anti-PCSK9 Antibody Effectively Lowers Cholesterol in Patients with Statin Intolerance: The GAUSS-2 Randomized, Placebo-controlled Phase 3 Clinical Trial of Evolocumab. J Am Coll Cardiol. 2014;doi:10.1016/j.jacc.2014.03.019

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