Des objectifs ambitieux pour l’hépatite C

Dr Catherine Desmoulins

Auteurs et déclarations

6 mars 2014

Paris, France -- Changement de perspective pour  les patients porteurs d’une hépatite C chronique. De nouveaux antiviraux spécifiques dits agents antiviraux directs (AAD), par opposition au mode d’action de l’interféron pégylé et de la ribavirine - devraient faire passer le taux de guérison de 50% à 80-90 voire 100 %.
Le gain d’efficacité va de pair avec la réduction de la durée des traitements. Et, bonne surprise, ces futurs antiviraux directs sont bien tolérés à la différence de l’actuel traitement de référence et surtout des trithérapies avec la première génération d’antiprotéases du VHC.
Pas moins d’une cinquantaine d’essais de phase 3 sont actuellement en cours avec 6 nouveaux antiviraux. Plusieurs viennent d’ailleurs d’être présentés au congrès américains des rétrovirus et infections opportunistes (CROI 2014). Les résultats sont au rendez-vous, avec un taux de réponse virologique proche de 100% à l’issue d’une durée maximum de traitement de 12 semaines. Ceci avec une bi ou une trithérapie exempte de peginterféron et tant chez des patients naïfs que chez ceux en échec de traitement, avec néanmoins une réponse un peu moindre.
« C’est une révolution. La réponse virologique s’accompagne d’une amélioration des paramètres hépatiques. On peut espérer avoir une régression des lésions hépatiques chez les patients à un stade avancé » expliquait le Pr Patrick Marcellin (CHU Beaujon, Clichy) à Medscape durant la Paris Hepatitis Conference 2014.

Les médicaments attendus en 2014 - 2015

En France, deux nouveaux AAD devraient obtenir une AMM en 2014-2015 : le sofosbuvir (Gilead) et le siméprévir (Janssen). Le premier est un analogue nucléosidique, le second une antiprotéase de seconde génération. Les deux sont indiqués pour les génotypes 1 et 4 en complément de la bithérapie IFN-ribavirine.
A raison d’un comprimé par jour, les taux de guérison obtenus chez les patients naïfs sont de 80 à 90%  et le traitement a pu être réduit à 12 semaines avec le sofosbuvir. Ces nouveaux AAD n’ont pas ou peu d’effets secondaires propres.
Fin 2013, l’ Agence Européenne du Médicament (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) ont accordé une AMM au sofosbuvir (Sovaldi®, Gilead) dans le traitement de l’hépatite C chronique. En France, il est pour l’instant utilisé dans le cadre d’une ATU de cohorte pour les patients ayant une maladie sévère.
Le siméprévir (Olysio®, Janssen), autorisé aux Etats-Unis, est toujours en attente d’AMM en Europe. En France, il est aussi autorisé dans le cadre d’une ATU mais limitée aux seuls patients en liste d’attente pour une greffe de foie et à ceux qui présentaient une réinfection après une greffe hépatique.
Plus d’une quinzaine de molécules arrivent à la phase finale de leur développement.

Première génération d’antiprotéases: trithérapies du VHC depuis 2011

Pour rappel, les antiviraux directs ont fait leur apparition sur le marché français en 2011 avec deux antiprotéases (inhibiteurs de la sérine protéase NS3-4A du VHC) : le bocéprévir (Victrelis®, MSD) et le télaprévir (Incivo®, Janssen Cilag). Ces traitements sont réservés aux génotypes 1, moins bons répondeurs à l’interféron-ribavirine et qui sont  également les plus fréquents en France. Leur AMM a été accordée en complément de la bithérapie de référence.
Ces premières trithérapies du VHC ont permis d’augmenter le taux de réponse thérapeutique de 30 à 50% des génotypes 1 mais elles posent un sérieux problème de tolérance et de gestion des effets indésirables.  L’Association française pour l'étude du foie (AFEF) a d’ailleurs émis des recommandations afin d'aider les médecins à la délicate gestion de ces nouvelles approches.
Comme le montrait l’étude CUPRIC présentée aux JFHOD 2012, la toxicité hématologique des trithérapies administrées chez des patients cirrhotiques ou avec une fibrose avancée imposent la mise sous EPO dans 50% des cas et des transfusions pour 15 à 20% d’entre eux.   
«  C’est une première étape, il y en aura bien d’autres » expliquait à Medscape le Pr Christian Trepo en 2012.

Faut-il envisager un dépistage systématique ?

Si dépister c’est guérir voire même envisager d’éradiquer l’infection à VHC en France, la stratégie de dépistage ciblée sur les personnes à risque ne convient probablement plus. Une étude menée en 2009 en médecine générale montrait que le dépistage dans les populations ciblées n’était pas pratiqué et que les deux tiers des infections étaient de découverte fortuite.
Il faut reconnaitre qu’une dizaine de facteurs de risque sont à rechercher pour envisager une sérologie ce qui ne facilite pas la faisabilité. On peut citer la réalisation d’une transfusion (ou autre exposition à un produit sanguin) avant 1988, un usage de drogue avec geste invasif, une séance de tatouage, de mésothérapie ou d’acupuncture sans matériel à usage unique…
D’après les dernières données chiffrées sur le VHC qui remontent malheureusement à 2004, environ 90 000 personnes porteuses du VHC resteraient à dépister en France. Les dépister permettrait de les traiter et d’éviter les complications hépatiques de la maladie, cirrhose et cancer du foie. L’hépatite C est actuellement la première cause de transplantation hépatique en France.
Dans ces conditions, faut-il proposer une sérologie à toute la population une fois dans la vie, comme le font déjà certains pays ? Un rapport de l’ANRS évaluant l’intérêt d’un dépistage unique une fois dans la vie des 3 virus (VHC, VHB, VIH) est attendu.
Cette stratégie de dépistage de l’hépatite C a été adoptée en 2012 aux Etats-Unis pour les sujets nés entre 1945 et 1965  et pour les personnes nées entre 1945 et 1975 au Canada.

La perspective des traitements sans interféron

Mais tout n’est pas encore gagné pour l’hépatite C. D’abord, il faudra attendre un peu pour pouvoir disposer de ces produits qui seront réservés à l’usage hospitalier.
Viendra ensuite la question du coût et de la sélection des patients qui en bénéficieront en priorité. Les patients aux stades de fibrose F3, F4 (pré-cirrhose, cirrhose) seront probablement prioritaires pour recevoir des traitements dont le coût, de l’ordre de 90 000 euros, double celui de la bithérapie IFN-ribavirine (environ 45 000 euros). Mais ce surcoût est à mettre en balance avec la prévention des complications hépatiques.
Enfin, quelle sera la meilleure combinaison thérapeutique pour guérir les patients, bi-tri-quadrithérapie ? Avec ou sans interféron ? Avec ou sans ribavirine ? D’ores et déjà, les Etats-Unis s’acheminent vers des protocoles sans interféron mais les premières demandes d’autorisation de ces nouveaux produits ont été déposées en complément du traitement standard en Europe…
Il faudra probablement attendre encore quelques années pour y voir plus clair.

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