Vers l’utilisation d’ARA II contre les douleurs neuropathiques ?

Vincent Bargoin

Auteurs et déclarations

21 février 2014

Londres, Royaume-Uni –  Ne pas confondre les récepteurs à l’angiotensine II de type 1 et les récepteurs de type 2. Les premiers sont bien connus pour leur rôle dans la pression artérielle (PA). Les seconds, eux, ont été mis en cause dans la transmission nociceptive. Depuis quelques années, la recherche translationnelle s’active donc pour développer des antagonistes spécifiques de ces récepteurs de type 2, avec l’espoir d’aboutir à des traitements efficaces là où l’on en manque singulièrement : les douleurs neuropathiques.
L’un de ces antagonistes, dit EMA401, vient de faire l’objet d’un essai de phase 2 mené par une équipe britannique, australienne, américaine et sud-africaine. Les résultats ont les honneurs d’un Lancet [1].
« Une étude bien conçue et bien menée », estiment Nanna Brix Finnerup et, Cathrine Baastrup (Université d’Aarhus, Danemark) dans un éditorial accompagnant l’article [2], et dont les résultats demandent à être reproduits, « mais apparaissent encourageants ».
En substance, l’efficacité semble « comparable ou légèrement inférieure à celle des analgésiques actuellement utilisés contre les névralgies post-herpétiques, comme les antidépresseurs tricycliques, les gabapentinoïdes et les opiacés ».

Réduction de la douleur d’au moins 50% chez un tiers des patients

L’EMA401 a donc fait l’objet d’un essai multicentrique (29 centres, 6 pays), mené en aveugle contre placebo, chez 183 patients (22-89 ans), souffrant de névralgie post-herpétique depuis un minimum de 6 mois.
Ces sujets ont été randomisés pour recevoir, durant 28 jours, un traitement par EMA401 (2 x100 mg/j) ou un placebo.  
Le critère d’efficacité était une échelle de douleur comportant 11 graduations, sur laquelle le patient évaluait sa douleur avant l’instauration du traitement, puis durant la dernière semaine (entre J-22 à J-28).
Les résultats, analysés en intention de traiter, indiquent une réduction de l’intensité douloureuse perçue de  2,29 points parmi les 92 patients traités par EMA401, contre 1,60 point pour les 91 patients recevant un placebo. La différence est donc de -0,69 point en faveur du traitement (IC95% [-1,19 ; -0,20] ; p=0,0066).
S’agissant des effets secondaires, 56 évènements ont été rapportés par 32 patients traités par EMA401, contre 45 évènements rapportés par 29 patients sous placebo.
Enfin, sur le plan de la sécurité, aucun signal n’a été relevé sur le plan cardiovasculaire ou rénal à la dose utilisée.
En notant qu’environ un tiers des patients répondait au traitement par une réduction de la douleur de plus de 50%, les deux éditorialistes soulignent que « le profil d’effets secondaires suggère que de plus fortes doses pourraient être tolérées ».

Des indications au-delà des névralgies post-herpétiques ?

A ce stade, il est bien sûr nécessaire de reproduire les résultats d’efficacité et de sécurité avec un suivi plus long, et d’approfondir les questions de la dose optimale, des éventuels facteurs prédictifs de la réponse, et de l’intérêt d’associations avec d’autres analgésiques.
« Sur la base des mécanismes d’action proposés, et des modèles précliniques, on peut raisonnablement postuler que les antagonistes du récepteur de type 2 à l’angiotensine II pourraient aussi être efficaces dans d’autres douleurs neuropathiques, comme les atteintes des nerfs périphériques ou les douleurs inflammatoires chroniques », conclut l’éditorial.
Selon l’Australian New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR), le recrutement de patients est en cours, dans un essai de phase 2 de l’EMA401 visant les neuropathies périphériques induites par la chimiothérapie. 

L'essai a été financé par la société australienne Spinifex Pharmaceuticals, qui développe l'EMA401.


Références :

  1. Rice ASC, Dworkin RH, McCarthy TD et coll. EMA401, an orally administered highly selective angiotensin II type 2 receptor antagonist, as a novel treatment for postherpetic neuralgia: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 clinical trial. Lancet 2014 ; doi:10.1016/S0140-6736(13)62337-5.

  2. Brix Finnerup N, Baastrup C. Angiotensin II: from blood pressure to pain control. Lancet 2014 ; doi:10.1016/S0140-6736(13)62638-0.

 

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