Le cancer du poumon de la femme est-il différent ?

Stéphanie Lavaud

Auteurs et déclarations

18 février 2014

Paris, France – « Si aujourd’hui les cancers féminins et masculins sont traités de la même façon, il est légitime de penser, au vu d’une oncogenèse différente, que les femmes bénéficieraient de traitements plus spécifiques, faisant appel aux thérapies ciblées », a expliqué le Dr Julien Mazières (Service d’Oncologie-Thoracique, Toulouse) lors d’une présentation consacrée aux spécificités des cancers du poumon de la femme au Congrès de pneumologie de Langue Française 2014 [1]

Ce n’est plus un scoop, l’incidence et la mortalité par cancer du poumon chez la femme ne font que croitre depuis plusieurs décennies. D'ici une dizaine d’années, le cancer du poumon pourrait devenir la première cause de mortalité par cancer des européennes, devant le cancer du sein, selon une étude récente publiée dans les Annals of Oncology [2]. La France ne fait pas exception, loin de là.  Dans l’étude KBP-2010 qui a colligé de façon exhaustive les nouveaux cas de cancer bronchique survenant au cours de l’année 2010 dans 119 centres hospitaliers généraux, la proportion de femmes a augmenté, passant de 16% à 24% (p < 0,0001) en 10 ans [3].
Sa présentation est-elle différente chez les femmes ?
Oui, a répondu le Dr Mazières. « On observe plus d’adénocarcinomes chez les femmes. Les non-fumeurs sont plus représentés chez les patientes atteintes de cancers bronchopulmonaires avec 3 à 10% de non-fumeurs hommes contre 10 à 80% de non fumeuses (les chiffres les plus élevés étant retrouvés dans les populations asiatiques). Les médianes de survie sous chimiothérapie sont souvent meilleures de quelques mois chez les femmes par rapport aux hommes.
Difficile pour l’heure de savoir si cela est dû à une plus grande chimiosensibilité ou à moins de comorbidités. Idem pour le pronostic souvent un peu meilleur chez les femmes  » a précisé l’orateur.

Une carcinogenèse originale en termes de réponse au tabac, d’hormones et de génétique

Le facteur de risque numéro 1 est le tabac. Mais à tabagisme égal, le risque de développer un cancer du poumon serait supérieur chez la femme. « Pour développer un adénocarcinome, il faudrait 31 paquets/année pour une femme contre 38 pour un homme. Autrement dit, moins de cigarettes sont nécessaires pour faire un cancer du poumon » déclare l’orateur.
Cette observation est corroborée par des études génétiques qui révèlent une inégalité en termes de capacité à réparer l’ADN entre les deux sexes. Ainsi, les femmes fumeuses ont une augmentation de l’activité enzymatique CYP1A1 favorisant l’effet carcinogène des produits contenus dans le tabac. Elles ont, par ailleurs, une diminution de l’activité du GTSM1 (glutathione S-transférase M1) entraînant une moindre détoxification des carcinogènes du tabac.
Il existe de façon incontestable des facteurs hormonaux dans le cancer bronchique, les mêmes d’ailleurs que ceux du cancer du sein (ménopause précoce, antécédents familiaux de cancers hormono-dépendants, moins de 3 naissances…).
L’étude suisse de Bouchardy et coll. a montré que des patientes sous antiœstrogènes pour un cancer du sein avaient une diminution de la mortalité lors de la survenue d’un cancer pulmonaire, confortant ainsi l’hypothèse que la substitution hormonale modifie le pronostic du cancer pulmonaire [4].
Par ailleurs, une légère augmentation du risque de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) a été observée dans l’étude VITAL, vaste étude épidémiologique sur près de 168 000 individus aux Etats-Unis [5]. Dans cette étude, le risque relatif de développer un cancer du poumon était augmenté d’un facteur de 1,48 uniquement pour les substitutions hormonales combinant œstrogènes et progestatifs mais n’a pas été observé lors de substitution par œstrogènes seuls (RR : 1,04).
D’un point de vue génétique, les différences là aussi sont bien réelles : plus de mutations activatrices d’EGFR, de mutations sur le gène ALK et Braf, de mutations HER2 (insertion de 3 paires de base), et de mutations de KRas chez les femmes.
Dans l'étude BIOMARQUEURS sous l’égide de Fabrice Barlesi (Marseille), des mutations génétiques, pour les 6 biomarqueurs testés, ont été retrouvées chez 53% des femmes contre 39 % des hommes porteurs d’un cancer du poumon, ce qui confirme un profil moléculaire un peu différent.
En revanche, les théories virale (rôle des HPV16 et 18) et environnementale (pollution, alimentation,…) sont beaucoup plus floues.

Agir sur la voie hormonale (estrogénique) et sur l’aspect génétique (EGFR) 

Hommes, femmes : mêmes traitements ?
« Pour l’instant, on fait un traitement standard car il y a beaucoup de points communs entre les cancers bronchiques rencontrés chez les homme et les femmes mais on pourrait optimiser en introduisant de petites finesses. Qui dit anomalies génétiques dit traitement ciblé, il serait donc logique que les femmes reçoivent plus ce type de thérapies qui, de plus, sont, en général, associées à un meilleur pronostic » considère le Pr Mazières.
Lui  et ses collègues de plusieurs hôpitaux français, suisses et espagnols ont identifié 65 patients (45 femmes pour 20 hommes) atteints d’un CBNPC et porteurs d’une mutation de HER2 (une insertion sur l’exon 20). La recherche de mutation a été faite auprès de 3 800 patients, ce qui donne une incidence de 1,7%.
Toutes les tumeurs étaient des adénocarcinomes et la moitié étaient de stade IV au diagnostic. Parmi les patients ayant un cancer métastatique au diagnostic, 33 ont eu une chimiothérapie conventionnelle (à base de dérivé du platine avec ou sans bévacizumab) et 22  ont reçu une thérapie ciblée anti-HER2 (trastuzumab, Herceptine®) après le traitement conventionnel. L’utilisation de molécules inhibant HER2 induit un taux de contrôle de la maladie de 80%, résultat bien supérieur à celui observé avec des chimiothérapies classiques : les patients porteurs de ce type de mutation (majoritairement des femmes) répondent très bien aux thérapies ciblées qui bloquent cette anomalie. Soit des résultats assez intéressants, a commenté le pneumologue, et qui méritent d’être confirmés dans un essai clinique.
« La voie la plus avancée est celle des traitements hormonaux, en particulier associés aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR, dont les voies de signalisation se rejoignent, et probablement interagissent. Cela a débouché sur de nombreuses publications qui ont montré l’intérêt de bloquer à la fois la voie estrogénique et celle de l’EGFR ».
L’Intergroupe francophone de cancérologie thoracique (IFCT) conduit actuellement l’étude LADIE (Lung cancer treated with Anti-oestrogens anD Inhibitors of EGFR), dont l’objectif est d’évaluer l’efficacité de l’association anti-œstrogène et d’un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR dans le traitement des adénocarcinomes chez la femme ménopausée avec EGFR muté ou sauvage. Au niveau international, trois autres essais explorent des pistes similaires, montrant l’intérêt de cette voie de recherche.

« Au final, il ne s’agit pas de deux cancers différents chez l’homme et la femme mais il y a de petites finesses sur le plan clinique, anatomopathologique, biologique  qui soulignent une part d’oncogenèse un peu différente. Il existe clairement une implication génétique et hormonale. Cela pourrait déboucher sur des traitements spécifiques combinant des traitements antihormonaux et anti-EGFR, par exemple », conclut le Pr Mazières.

Le Dr Julien Mazières a déclaré ne pas avoir de liens d'intérêt avec le sujet.


Référence :

  • Mazières J. Le cancer de la femme, CPLF 31 janvier 2014.

  • Malvezzi M., Bertuccio P., Levi F., La Vecchia C., Negri E. European cancer mortality predictions for the year 2013. Annals of Oncology.

  • Locher C, Debieuvre D, Coëtmeur, et al. Major changes in lung cancer over the last ten years in France: the KBP-CPHG studies. Lung Cancer 2013 Jul;81(1):32-8. doi: 10.1016/j.lungcan.2013.03.001. Epub 2013 Mar 29.

  • Bouchardy C, Benhamou C, Schaffar R, et al. Lung cancer mortality risk among breast cancer patients treated with anti-estrogens.Cancer  2011 Mar 15;117(6):1288-95. doi: 10.1002/cncr.25638. Epub 2011 Jan 24.

  • Slatore CG, Chien JW, Au DH, et al. Lung cancer and hormone replacement therapy : Association in the vitamins and lifestyle study. J Clin Oncol 2010;28:1540-6.

 

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