Insuffisance cardiaque aiguë : recherche traitement désespérément

Stéphanie Lavaud

Auteurs et déclarations

7 février 2014

Paris, France – De plus en plus fréquente, l'insuffisance cardiaque aiguë (ICA) est une cause majeure d'hospitalisation et d'admission en réanimation mais son pronostic reste sombre.

Pr Alain Cohen-Solal

« Contrairement à l’insuffisance cardiaque chronique, les courbes de mortalité demeurent stables : la mortalité à 1 mois des patients hospitalisés était de 14 %, en janvier 2000, elle n’a pas bougé depuis, des résultats décevants » a considéré le Pr Alain Cohen-Solal (cardiologue, Hôpital Lariboisière, Paris) lors d’une présentation au 24èmes Journées Européennes de la Société Française de Cardiologie [1].

La prise en charge, elle-même, ne fait pas consensus au niveau international

En Europe, comme l’a montré le registre ALARM-HF, les diurétiques de l’anse et les dérivés nitrés arrivent en tête. Aux Etats-Unis, les diurétiques arrivent en tête, suivi des inotropes, la place des dérivés nitrés est réduite et la trinitrine est absente du traitement  le (registre ADHERE).

 
Il faut se rendre à l'évidence, cela fait des années qu'on donne des médicaments sans savoir ce que cela fait exactement sur le pronostic Pr A Cohen-Solal
(CHU Lariboisière, Paris)
 

En France, les recommandations de 2012 précisent que les inotropes ne doivent être utilisées que dans de rares situations, notamment en cas de pression artérielle basse. Il faut donc se rendre à l’évidence, «  cela fait des années qu’on donne des médicaments sans savoir ce que cela fait exactement sur le pronostic » analyse l’orateur.

Inotropes positifs : déception pour le lévosimendan

La dobutamine a longtemps représenté la molécule de référence dans la classe des inotropes positifs jusqu’à l’arrivée du lévosimendan, présenté un temps comme une petite révolution. Mais au final, « aucun essai ayant comparé le lévosimendan à la dobutamine n’a montré un effet significatif sur la mortalité ou la morbi-mortalité » affirme le Pr Cohen-Solal.

L’étude REVIVE (réalisée en 2005 mais publiée seulement en 2013) ne dit pas mieux : 700 patients en ICA décompensée sévère ont reçu, soit placebo (350 pts), soit du lévosimendan (350 pts). « Résultat : le lévosimendan est très efficace sur les critères intermédiaires, il améliore l’essoufflement des patients, agit sur le taux sanguin de BNP à 1 jour, 2 jours et pourtant on déplore 40 décès dans le groupe placebo et 49 dans le groupe lévosimendan.

On a donc un médicament « remarquable » qui fait aussi bien que dobutamine mais qui tue plus que le placebo au bout de 6 mois » fait observer le cardiologue qui précise néanmoins que l’effet du lévosimendan dépend de la pression artérielle.

« Pour une PA supérieure à 110 mm Hg, le lévosimendan fait mieux que placebo, à moins de 108 mmHg, le placebo fait mieux que lévosimendan, à 95 mm Hg, le placebo fait 2 fois mieux que lévosimendan ».

Le lévosimendan est un inotrope positif direct qui augmente la sensibilité de la cellule myocardique au calcium. En France, Simdax® (Orion Pharma), nom commercial du lévosimendan, est en ATU nominative.

 

Le dernier-né en matière d’agents inotropes, l’omecamtiv mecarbil (Amgen), se révèle au final lui aussi assez décevant.

« Ce médicament accroit la durée de la contraction en augmentant la sensibilité des ponts actine-myosine,  mais sans augmentation de la concentration du calcium intracellulaire (contrairement à la dobutamine), et permettait d’espérer éviter les troubles du rythme, etc. Malheureusement, l’essai ATOMIC-AHF présenté à l’AHA (mais pas encore publié) qui a comparé 3 doses d’OM versus placebo perfusées pendant 48 heures chez patients en ICA décompensée n’a pas montré de différence significative en termes d’amélioration de l’essoufflement avec  ce médicament, si ce n’est peut-être une tendance avec la dose la plus élevée. »

Vasodilatateurs

En l’absence d’avancées thérapeutiques réelles dans l’ICA, on attendait beaucoup du serelaxin (Novartis). Ce vasodilatateur mime l’action de la relaxine endogène qui, chez la femme, contribue aux adaptations hémodynamiques de la grossesse. L’étude RELAX-HF, serelaxin versus placebo, a montré un effet positif sur le critère primaire, à savoir, l’amélioration de la dyspnée. Les marqueurs biologiques (NT-proBNP, créatinine, troponine T, ALT) ont aussi tous évolué favorablement et de manière significative dans le groupe serelaxin, comparativement au placebo.

Si le critère secondaire, décès cardiovasculaires (9,5% vs 6%) et réhospitalisations dans les 60 jours n’a pas été satisfait, on observe néanmoins une différence très significative sur la survie à 6 mois en faveur du serelaxin : 55 évènements (9,5%) vs 35 évènements (6%), soit une réduction de 37% de mortalité (HR : 0,63 0,41-0,96, p=0,028). « Une vraie étude de mortalité vient de démarrer avec 6500 patients inclus » a précisé l’orateur.
Bien que la FDA lui ait reconnu le statut de « Breakthrough Therapy » et qu’il ait fait, outre-Atlantique, l’objet d’une procédure d’évaluation accélérée, l’Europe vient de rendre un avis négatif pour le serelaxin dans l’ICA.

Autre molécule testée, l'urodilatine humaine recombinante  ou ularitide qui fait actuellement l’objet de l’étude TRUE-HF versus placebo dans l’ICA.

Enfin, deux stimulateurs de la guanylate cyclase, le riociguat et le cinaciguat ont aussi été expérimentés dans l’ICA décompensée. « Il s’agit de stimulateurs très puissants mais l’effondrement de la pression artérielle et les interactions avec la fonction rénale qu’ils entrainent ont conduit les laboratoires à arrêter les études ».

A noter, le riociguat vient cependant d’être approuvé par la FDA dans 2 formes d’hypertension pulmonaire.

Diurétiques

Le récent essai clinique randomisé DOSE  de l'American College of Cardiology en mars 2010 n'a pas permis de démontrer de différence clinique importante entre les modes d'administration (continu versus intermittent) et les dosages (une fois versus 2,5 fois la dose quotidienne orale totale) de furosémide par voie intraveineuse chez des patients admis en ICA. Cependant, les doses élevées ont permis une amélioration significative de la diurèse, de la perte de poids et de la dyspnée trois jours après l'admission, avec des répercussions seulement transitoires sur la fonction rénale.

Ultrafiltration

Cette méthode de filtration du sang sans épuration permet l'élimination de liquide isotonique et, au contraire des diurétiques, ne provoque pas d'activation neuro-hormonale ou de troubles électrolytiques.

« Si la technique pouvait s’avérer intéressante en théorie, les études UNLOAD puis CARRESS-HF n’ont pas mis en évidence un effet majeur ».

Constat d’échec ?

« A-t-on progressé en 2014 ? » s’est demandé en conclusion le Pr Cohen-Solal. Force est de constater que non. « En termes de prévalence, la maladie augmente de plus en plus, en termes de pronostic, on a rien de mieux depuis 30 ans. « On a plutôt moins de médicaments qu’avant » a pointé l’orateur « d’où la nécessité de trouver dans les prochaines années des traitements qui améliorent les symptômes, l’hémodynamique, l’hospitalisation et le pronostic des patients ».

Le Pr Alain Cohen-Solal a déclaré avoir des liens d'intérêt avec de nombreux laboratoires pharmaceutiques.

 

Référence :

  1. Cohen-Solal, A. Nouveaux traitements dans l'insuffisance cardiaque aiguë. JESFC, 17 janvier 2014

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