L'essentiel sur le syndrome des cancers colorectaux héréditaires sans polypose

5 novembre 2012

Dans cet article

Vue d'ensemble

Généralités

 

Le syndrome des cancers colorectaux héréditaires sans polypose (syndrome HNPCC), autosomique dominant, correspond à 2-5 % de tous les cancers colorectaux. Dans ce syndrome, l'âge d'apparition du cancer est plus précoce que dans la population générale et le risque d'autres cancers est augmenté comme pour le cancer de l'endomètre, et à moindre degré, les cancers de l'ovaire, de l'estomac, de l'intestin grêle, des voies biliaires, du pancréas, des voies urinaires, de la prostate, du cerveau et de la peau.

Les cancers colorectaux héréditaires sans polypose sont divisés en syndrome de Lynch I (cancers coliques familiaux sans autre localisation) et syndrome de Lynch II (cancers coliques familiaux associés aux cancers de la sphère gastro-intestinale et du système génital). L'augmentation du risque de cancer est due à des mutations héritées, du système de réparation de l'ADN.

Ce syndrome tient son nom du Dr Henry T. Lynch. En 1966, le Dr lynch et ses collègues ont décrit une série familiale de cancers colorectaux associés à des tumeurs de l'estomac et de l'utérus dans 2 grandes familles et les dénommèrent « syndrome de cancer familial ». Les auteurs appelèrent ensuite cette association de cancers, syndrome de Lynch et c'est plus récemment que le terme de cancers colorectaux héréditaires sans polypose a été utilisé.

Avant que le diagnostic génétique moléculaire soit mis en place dans les années 90, l'histoire familiale de cancer était le seul élément pour établir un risque familial de cancer colorectal.

 

Physiopathologie

 

Une mutation héritée dans un des gènes de réparation de l'ADN (Mismatch Repair/MMR) est l'élément clé des cancers colorectaux héréditaires sans polypose. Les gènes du MMR produisent des protéines qui identifient et corrigent les anomalies de séquences qui peuvent survenir au cours de la réplication de l'ADN. Dans les cancers colorectaux héréditaires sans polypose, une mutation qui inactive un gène MMR entraîne une accumulation de mutations cellulaires qui augmentent la probabilité de dégénérescence et de cancer.

Les chercheurs ont identifiés 7 gènes MMR différents, parmi lesquels :

  • hMLH1 sur le locus 3p22

  • hMSH2 et hMSH6 sur le locus 2p16

  • hPMS1 sur le locus 3p32 et hPMS2 sur le locus 7q22

D'autres mutations concernent hMSH3 sur le locus 5q14.1 et EXO1 sur le locus 1q43. Les mutations hMLH1 and hMSH2 correspondent à près de 70% des mutations des gènes MMR dans les cancers colorectaux héréditaires sans polypose (HNPCC) ; la mutation hMSH6 correspond elle à 10 % des mutations des gènes MMR. Les gènes impliqués dans les 20-25% de cas restant n'ont pas encore été découverts.

Tableau 1. Sept gènes différents connus pour être impliqués dans l'HNPCC et tous appartenant au système de réparation des mésappariements de l'ADN. Ces gènes sont indiqués avec leur fréquence.

Gènes MMR Localisation chromosomique Fréquence dans l'HNPCC
MSH2 2p16 45-50 %
MLH1 3p22.3/A> 20%
MSH6 2p16 10%
PMS2 7p22.1 1%
PMS1 2q32.2 Rare
MSH3 5q14.1 Rare
EXO1 1q43 Rare
Autres gènes encore inconnus   20-25 %

Les mutations de la lignée germinale sont souvent héritées mais peuvent aussi survenir spontanément ou de novo dans une génération. Les patients sont alors souvent diagnostiqués après avoir développé un cancer du côlon à un âge jeune. La transmission est autosomique dominante, (voir l'image ci-dessous), ce qui signifie que 50 % de la descendance d'un patient atteint hérite d'un allèle muté.

Exemple de transmission autosomique dominante.

Parce que l'expression phénotypique du cancer colorectal héréditaire sans polypose nécessite l'inactivation de 2 allèles, une mutation germinale d'un seul allèle doit être accompagnée par une inactivation somatique de l'allèle sauvage. Cette inactivation peut être la conséquence de délétions, mutations ou d'erreurs d'épissage survenant n'importe où sur le gène. Les mutations qui entraînent la formation de protéines tronquées sont les plus importantes pour inactiver hMLH1 et hMSH2. L'échec de réparation des erreurs entraîne une instabilité génomique.

Malgré l'absence de polypose, dans le syndrome HNPCC les cancers colorectaux se développent sur de petits adénomes du côlon proximal. Les patients atteints ont tendance à développer des adénomes plans à prédominance colique droite à un jeune âge. Les patients ayant un syndrome de Lynch ont un taux d'adénomes similaire à celui de la population générale mais leurs adénomes évoluent plus (fréquemment) vers le cancer. La carcinogénèse progresse plus vite chez ces patients (2-3 ans) que chez les patients avec adénomes sporadiques (8-10 ans).

Les tumeurs colorectales synchrones (tumeurs primitives diagnostiquées à un intervalle de moins de 6 mois) et les tumeurs colorectales métachrones (tumeurs primitives apparues dans un délai supérieur à 6 mois) sont plus fréquentes chez les patients avec HNPCC. Un patient avec une mutation HNPCC qui n'a pas eu de colectomie segmentaire ou totale après le premier cancer colique diagnostiqué a un risque estimé à 30-40 % de développer une tumeur métachrone dans les 10 ans et de 50 % dans les 15 ans. Dans la population générale, ce risque est de 3 % à 10 ans et 5 % à 15 ans.

 

Epidémiologie

 

Mortalité/Morbidité

Même si tous les patients qui ont le gène du HNPCC ne développent pas de cancer colorectal, le risque individuel d'avoir un cancer colique au cours de la vie est de 70-80 %. Parmi ces cancers, deux tiers surviennent dans le côlon proximal (en amont de l'angle colique gauche). Chez approximativement 45 % des patients atteints, de multiples cancers colorectaux synchrones ou métachrones peuvent survenir dans les 10 ans suivant une résection.

Les autres cancers associés au cancer colorectal héréditaire sans polypose sont les suivants :

  • Cancer de l'endomètre : le risque au cours de la vie est de 30-40 % à 70 ans. L'âge moyen au diagnostic est 46 ans. La moitié des patients ayant les 2 cancers du côlon et de l'endomètre ont présenté le cancer utérin en premier.

  • Cancer de l'ovaire : le risque au cours de la vie est de 9-12 % à 70 ans. L'âge moyen au diagnostic est 42,5 ans. Environ 30 % de ces cancers apparaissent avant 40 ans.

  • Cancer de l'estomac : le risque au cours de la vie est de 13 % (plus élevé dans la population asiatique). L'âge moyen au diagnostic est 56 ans ; l'adénocarcinome de type intestinal est le plus fréquent, en particulier dans les pays d'Asie suivants : Japon, Corée et Chine.

  • Carcinomes à cellules transitionnelles : le risque au cours de la vie est de 4-10 %. Ils touchent principalement les voies urinaires hautes (uretères et reins).

  • Adénocarcinome de l'intestin grêle : le risque au cours de la vie est de 1-3 %. Il siège plus fréquemment au niveau duodénal et jéjunal.

  • Glioblastome : Le risque au cours de la vie est de 1-4 %. Il est aussi connu sous le nom de syndrome de Turcot et est une variante du HNPCC (voir plus bas).

  • Les cancers du larynx, du poumon, de prostate, du foie, de l'arbre biliaire, du pancréas, et hématologiques sont plus fréquents chez les patients avec HNPCC.

Tableau 2 : Incidence des différents types de cancers chez les patients avec syndrome de Lynch et dans la population générale

Types de Cancer Risque dans la population générale (à 70 ans) Risque dans le syndrome de Lynch (à 70 ans)
Endomètre 1,5 % 30-40 %
Ovaire 1 % 9-12 %
Voies urinaires hautes Moins de 1 % 4-10 %
Estomac Moins de 1 % 13 % (plus élevé chez les asiatiques)
Intestin grêle Moins de 1 % 1-3 %
Cerveau Moins de 1 % 1-4 %
Voies biliaires Moins de 1 % 1-5 %

Syndrome de Turcot

Initialement considéré comme une entité séparée de la Polypose Adénomateuse Familiale (PAF), le syndrome de Turcot est caractérisé par l'association de multiples adénomes colorectaux et une tumeur cérébrale primitive. En 1995, Hamilton et al ont démontré que cette association pouvait résulter d'au moins 2 types différents de défauts dans la lignée germinale : une mutation dans le gène APC (qui représente 2/3 des cas et est impliqué dans la PAF) et une mutation dans les gènes du MMR, PMS2 ou MLH1 (qui représente 1/3 des cas). [1] Les médulloblastomes sont plus fréquents avec les mutations APC tandis que les glioblastomes le sont plus avec les mutations des gènes MMR.

Le syndrome de Muir-Torre

Une mutation dans MSH2 et MLH entraîne le syndrome de Muir-Torre, qui est considéré comme une variante du HNPCC ou syndrome de Lynch. Le syndrome de Muir-Torre représente moins de 1 % de tous les cas de cancers colorectaux héréditaires et a les caractéristiques du syndrome HNPCC associé à des tumeurs des glandes sébacées et des kérato-acanthomes.

Âge

Chez les patients avec HNPCC, le cancer colorectal survient à un âge plus jeune que dans la population générale. En cas de HNPCC, l'âge moyen d'apparition des polypes se situe à la fin de la deuxième et au début de la troisième décade. L'âge moyen d'apparition du cancer colorectal est 44 ans chez les patients de familles répondant aux critères d'Amsterdam, comparé à 60-65 ans pour la population générale.

Origines

Le syndrome de Lynch n'a pas de prédominance raciale connue ; cependant, des mutations spécifiques selon l'origine ont été observées dans les populations finlandaises et suédoises. Les taux de cancers colorectaux sont élevés de façon disproportionnée dans la population juive Ashkénaze, probablement le taux le plus élevé au monde. Même si, ni le syndrome HNPCC ni la classique PAF ne sont plus fréquents chez les Ashkénazes que dans la population générale, les deux ont un lien avec la population d'origine Juive Ashkénaze.

Une mutation spécifique du gène MSH2, G1906K, est trouvée dans 2-3 % des cancers colorectaux des patients juifs Ashkénazes de moins de 60 ans. Un tiers des patients juifs Ashkénazes qui ont les critères de recherche génétique pour HNPCC ont cette mutation. Cette mutation est rarement trouvée dans la population générale mais est plus fréquente chez les jeunes patients juifs Ashkénazes avec cancer colorectal. Chez ceux avec cancer colorectal diagnostiqué avant l'âge de 40 ans, 7 % ont présenté cette mutation. À l'inverse cette mutation est trouvée chez moins de 1 % des patients juifs Ashkénazes avec cancer colorectal diagnostiqué après 60 ans.

À la différence de ce qui est rapporté aux États-Unis et en Europe, les cancers gastriques sont plus fréquents que les cancers de l'endomètre dans les populations asiatiques (Japonais, Coréens, Chinois).

Sexe

Le cancer colorectal héréditaire sans polypose (HNPCC) est aussi bien diagnostiqué chez les hommes que chez les femmes ; les cancers utérins et de l'ovaire sont plus fréquents chez les femmes avec HNPCC.

Fréquence

  • États-Unis

L'incidence du HNPCC aux États-Unis est de 2-5 % soit 7500 nouveaux cas tous les ans.

  • Niveau international

D'importantes différences géographiques dans l'incidence des HNPCC sont observées.

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