L'essentiel sur la grippe

6 novembre 2013

Dans cet article

Physiopathologie

Les  virus de la grippe sont des virus encapsulés, de type virus ARN    mono-brin qui appartiennent à la famille des orthomyxoviridae.  Le   « cœur » est composé de 8 morceaux d'ARN (ARN fragmenté   permettant  les recombinaisons) et de nucléoprotéines. Les   nucléoprotéines qui  appartiennent au cœur permettent de   distinguer les 3 types de virus de la  grippe : A, B et C. Ces   nucléoprotéines sont fixées à l'ARN et vont  permettre :

• sa transformation en ADN  (transcriptase inverse),

• son intégration à l'ADN dans  la cellule hôte (intégrase)

• une ADN polymérase permettra  la traduction l'ADN viral en protéine

• et enfin une protéase qui  agira après la traduction de l'ARN viral en protéine par les ribosomes de la  cellule infectée.

L'ARN   viral est composé de 8 segments de gènes accompagnés de 10  (grippe A)  ou 11 (grippe  B) protéines. Les protéines de surface les  plus  immunisantes sont l'hémagglutinine  (HA) et la neuraminidase (NA).    Hémagglutinine et la neuraminidase sont des protéines essentielles   pour la  virulence du virus. Elles sont les cibles majeures pour les   anticorps  neutralisants permettant de s'immuniser contre le virus de la   grippe. C'est  l'hémagglutinine qui permet au virus de se lier aux   cellules épithéliales et  d'infecter ainsi les cellules. La   neuraminidase à son tour permettra de couper  le morceau de membrane qui   retient le virion à la cellule à partir de laquelle  il s'est formé.   Ceci aboutira à la libération de particules infectantes  néoformées aux   dépens de la cellule infectée et la dissémination de l'infection  de   cellule en cellule. [11]

Les  divers sous-types de virus de la grippe A sont identifiés grâce aux duex  protéines NA et HA. On identifie 6 protéines N et 9 protéines H.   Toutes  les hémagglutinines et neuraminidases produites par les virus   de la grippe A  sont aptes à permettre l'infection des oiseaux marins   (d'où le nom de grippe  aviaire), mais pas de l'homme. La variété des   différents groupes d’hémagglutinine  et de neuraminidase permet, en   déclinant les différentes combinaisons, d’avoir 144  souches   potentielles de sous-types de grippe A.

Toutefois,  les  sous-types de virus de la grippe A les plus  communs qui peuvent  infecter  l'homme et identifiés à ce jour  contiennent seulement les  hémagglutinines de  type 1, 2 et 3 et les  neuraminidases de type 1 et 2.   Ces variantes sont celles qui  permettent la meilleure liaison à  l'acide  sialique présent à la surface  des cellules (ainsi se fait la  liaison des virus  à la cellule  humaine). Les neuraminidases  permettront, elles, de couper le pont   membranaire entre la membrane  cellulaire et le virion néoformé à ses  dépends,  au moment de  l'excision du virion.

C'est  à l'aide de ces variants de  neuraminidase et  d'hémagglutinine que sont  identifiés les sous-types  de virus de la  grippe A. Par exemple, le sous-type de  grippe A (H3N2)  exprime  l'hémagglutinine 3 et la neuraminidase 2. H3N2 et H1N1  sont  aujourd'hui  les sous-types les plus prévalants de la grippe A qui  infectent   l'espèce humaine. Chaque année le vaccin trivalent est  fabriqué à partir   d'échantillons de deux sous-types de grippe A  recueillis dans le monde  (à  partir des souches H1N1 et H3N2) et qui  sont ensuite associés à une  souche de  grippe B.

L'ARN   polymérase virale grippale va permettre de réaliser « des  erreurs »   lors de la transformation de l'ADN en ARN viral. C'est cette  capacité à   promouvoir de nouveaux variants qui entraîne une grande  mutagénicité  du virus  grippal. Le fait que le virus soit capable  d'infecter de  nombreuses espèces va  promouvoir, lors du passage d'une  espèce à  l'autre, des changements majeurs  dans la structure de la  neuraminidase  et de l’hémagglutinine qui seront à  l'origine de  pandémies.

On  note 2 types de mutations que le virus grippal est capable d'effectuer  (essentiellement le virus A) :
-  les mutations majeures, suite à des réassortiments d'un des 8 segments  d'ARN (par exemple en provenance d'une autre espèce que l'homme)
-  des glissements antigéniques (mutations mineures) qui affectent le plus  souvent les neuraminidase et/ou les hémagglutinines.

Importance  de la dissémination grippale inter-espèces dans la physiopathologie des  mutations grippales

En   plus d'être capable d'affecter l'homme, le virus de la grippe  est  capable  d'infecter de nombreuses espèces animales. Pour le virus A  on  dénote plus de  100 types d'espèces que le virus peut potentiellement   infecter. Parmi ces  espèces, on dénombre les oiseaux, les cochons, les   chevaux, les chiens et les  phoques. À l'inverse, le virus de la grippe   B n'a été rapporté que chez les  phoques, et le virus de la grippe C   exceptionnellement chez le cochon.
Certaines  de ces souches de grippe ont des spécificités d'espèces.   Cette spécificité  d'espèces de chaque souche grippale provient de sa   capacité à se fixer à  différents types d'acide sialique, qui sont   eux-mêmes spécifiques d’espèces.  Cette capacité de fixation aux   cellules épithéliales du tractus respiratoire  étant fournie par les   hémagglutinines, celle-ci devient donc « spécifique »  d'espèce. Le   virus de la grippe aviaire spécifique de l'oiseau se fixe  généralement   au récepteur Alpha-2,3 de l'acide sialique, alors que chez l'homme  ce   virus se fixe au récepteur en Alpha-2,6. C'est dans ce contexte qu'on    utilise le terme de grippe aviaire, en référence aux souches grippales   qui peuvent  infecter l'homme, mais qui à la base infectent l'oiseau.   Parallèlement, on  utilise le terme de grippe porcine pour définir les   souches grippales infectant  « nativement » le porc mais capable   également d'infecter, en inter-espèce,  l'homme. Des allers retours   inter-espèces sont donc possibles comme par exemple  un virus humain qui   retourne infecter un oiseau avec l'apparition d'une  mutation, et puis   retourne à l'espèce humaine.

Glissement  antigénique et réassortiments antigéniques
Le  virus de la grippe A est un virus très instable sur le plan   génétique.  Il a une capacité de mutation au moins 300  fois supérieure à   celle des autres agents infectieux comme les microbes.[12]  Ces    mutations génétiques vont être à l'origine de changements fonctionnels   et de  mutations antigéniques des protéines virales. Ces mutations,   comme nous l'avons  vu, vont être de 2 types totalement différents et   dont les conséquences sont de  faire passer un virus du stade «   épidémique à pandémique ».

a)  Le mécanisme qui est le plus commun et qui est responsable des épidémies est le glissement antigènique.   Ce glissement antigénique vient de la  capacité de la polymérase  virale  à laisser passer des erreurs, qui vont faire  apparaître dans le  nouvel  ARN viral des mutations ponctuelles. Ces mutations  ponctuelles  vont se  traduire au niveau protéique par des modifications   antigéniques des  neuraminidases ou des hémagglutinines. Ces  modifications  antigéniques  vont avoir deux conséquences :

    b) Le  réarrangement antigénique (ou cassure)  est  le 2e mécanisme qui permet au  virus d'échapper à la  reconnaissance du  système immunitaire. Contrairement aux  glissements  antigéniques, le réarrangement antigénique est un mécanisme  rare, responsable des pandémies.   Il correspond au remplacement d'un des  8 brins de l'ARN viral (pour   les virus A et B) par 1 segment en provenance  d'une autre souche   virale. La segmentation du génome viral du virus A  (consistant en 8   molécules d'ARN portant 10  gènes) se prête particulièrement bien au   réarrangement génétique où un brin  d'ARN peut facilement être échangé   dans une cellule co-infectée par deux sous-types  viraux différents.   Ceci est rendu possible par la co-infection au sein d'un  même individu   par 2 souches grippales différentes. En particulier chez le porc,  qui   se fait facilement infecter par ces différents sous-types de virus   aviaires  et humains, cela permet également d'échanger des brins d'ARN   entre ces  sous-types. Ainsi, on pense actuellement que dans les fermes   d'élevage intensif  en Asie, la proximité des porcs et des canards a   probablement facilité  l'apparition de réarrangements antigéniques et   permis l'apparition de souches  grippales à l'origine de pandémie. Le   réarrangement de souches virales aviaires  avec une souche infectant les   mammifères peut produire un virus chimérique qui,  à son tour, peut   être transmissible entre différentes espèces de mammifères.  Ces   mutations pouvant être à l'origine d'hémagglutinines et/ou des   neuraminidases  qui deviennent inconnues pour le système immunitaire des   mammifères. Ceci est à  l’origine d'une augmentation de la frange de  la  population susceptible de  développer une forme sévère de la  maladie.
    C'est  ainsi que les réarrangements antigéniques ont été à l'origine  de  souches qui  posséderont la triade caractéristique pour provoquer  une  pandémie :

      On dénote ainsi 4 grandes  pandémies grippales. La pandémie de 1918,   appelé grippe espagnole, qui était une pandémie à H1N1. On  estime que   cette dernière fit entre 40 et 100 000 millions de morts. La  pandémie   de 1957 à H2N2  (grippe asiatique), qui fit 1 à 4 millions de  morts, et la pandémie de 1968 à H3N2  (grippe d'Hong Kong) qui fit entre 1 et 2 millions de morts. La dernière pandémie  étant celle de 2009   à H1N1. L'OMS a  déclaré 18 500 décès liés à la grippe aviaire pour la   pandémie à H1N1 de 2009.  En réalité, ces décès ne correspondent  qu'aux  cas pour lesquels des  prélèvements ont été réalisés afin de  confirmer  l'origine infectieuse du décès par  H1N1. Un article plus  récent du Lancet   estime à 285 000 morts (soit 15 fois  plus)  le nombre de cas de décès  réellement attribuables à H1N1 dans le monde,   dont plus de 200 000  d'origine respiratoire. Cette étude confirme la  disparité   épidémiologique avec la grippe usuelle en retrouvant une  mortalité qui   prédomine à 80 % dans la population jeune (< 65 ans)  et pour la  moitié en  Asie et Afrique. ( Dawood FS, The Lancet Infectious  Diseases, Sept. 2012; 12(9 ): 687-95)

      La grippe aviaire

      L’hémagglutinine  de type H5 s’attache bien aux cellules  épithéliales  du tractus respiratoire de  l'oiseau, et se répand  facilement entre les  espèces. À l'inverse, elle  s'attache moins bien  aux cellules  épithéliales du tractus respiratoire de  l'homme, il en  résulte une  capacité infectante moins bonne. C'est pour ces  raisons que  la  capacité infectante des sous-types de virus H5 reste incomprise.   Les  premiers cas d'une infection humaine par le virus H5 furent  rapportés à   l'occasion d'infections respiratoires sévères en 1997.  Cette  émergence avait  été contenue avec succès en sacrifiant la  population  entière de poulets dans la  zone infectée (environ 1,5  millions  d'oiseaux). À cette époque, 18 cas humains  avaient été  rapportés, 6  d'entre eux ayant été fatals.[13]


       Image colorisée, obtenue au microscope électronique montrant un  virus  H5N1 (en jaune) dans les cellules utilisées pour sa mise en  culture  (cellulose MDCK en vert).  fournie par le CDC.

      Depuis lors, H5N1 a été retrouvé chez  les poulets, les canards et  la  faune migratrice à travers l'Asie, s'étendant  progressivement vers   l'est de l'Europe et l'Afrique du Nord. Quelques cas  humains étaient   également apparus le long du parcours migratoire des oiseaux.    Toutefois, le virus H5N1 avait été identifié chez des oiseaux morts dans   des  pays où il n'y avait aucun cas humains identifiés. C'était le cas   par exemple  en Angleterre ou en Allemagne (voir  ci-dessous).


      Cartographie révélant les zones où la grippe aviaire H5N1 (hommes et oiseaux) a été identifiée.  fournie par PandemicFlu.gov.

      À la fin 2008, plus de 390 cas  d'infections humaines par le virus   grippal H5N1 avaient été identifiés et plus  de 246 personnes étaient   décédées au contact de foyers épidémiques. Ces cas  résultaient d'une   transmission directe de l'oiseau à l'homme.[14]  La plupart  de ces   décès humains ont eu lieu en Indonésie. Les foyers épidémiques    sporadiques chez l'homme sont apparus en divers lieux, incluant la   Chine, l’Égypte,  la Thaïlande et le Cambodge. À ce jour, la grippe   aviaire reste une zoonose  sans qu'il soit apparu de transmission   interhumaine clairement confirmée. Des  cas avec plusieurs membres d'une   même famille atteints ont été rapportés, mais  la plupart du temps ces   cas provenaient probablement plus d'une exposition  commune que d'une   transmission interhumaine. Toutefois, on ne peut exclure dans  certains   cas une  transmission  interhumaine limitée de forte proximité. En   septembre 2004, en  Thaïlande, un cas rapporté  impliquait probablement   une contamination de  la fille  à la mère, avec le décès  maternel.[15]  

      Aujourd'hui, la faible transmission du  virus de l'homme à l'homme  en  limite l'expansion. Mais ce virus peut subir des  mutations  génétiques  qui peuvent potentiellement permettre au virus H5N1 de   favoriser sa  transmission interhumaine.[16]  Cette souche possède  donc  le potentiel  pour être à l'origine d'une pandémie.

      La physiopathologie de la grippe aviaire  diffère de celle de la  grippe  usuelle. La grippe aviaire reste principalement  une infection  des  voies respiratoires mais implique plus les voies aériennes   inférieures  que ce qui est observé dans la grippe saisonnière. Ceci est    principalement dû aux différences rencontrées au niveau de   l'hémagglutinine et  du type de résidus auxquels elle s'accroche sur   l'acide sialique. Le virus  aviaire à une tendance à s'arrimer au 2-3   galactose de l’acide sialique, or  cette forme d'acide sialique se   trouve préférentiellement sur les cellules  épithéliales respiratoires   des voies aériennes basses (bronches terminales et  alvéoles). À   l'inverse, le virus humain se lie   préférentiellement à l'acide   sialique galactosylé en A2-6. Cette forme  d'acide sialique est   préférentiellement trouvée sur les cellules épithéliales  des voies   aériennes supérieures.[17]  

      Cette contamination préférentielle des  voies aériennes distales par  le  H5N1 explique sûrement le peu de contaminations  interhumaines. En   effet, l'infection des voies aériennes supérieures par la  toux et les   écoulements nasopharyngés favorise probablement une dissémination  plus   facile du virus. La crainte aujourd'hui serait qu'une mutation de    l'hémagglutinine actuelle à travers un réarrangement, puisse produire un   virus  capable de se lier plus facilement aux voies aériennes   supérieures qu'aux voies  aériennes distales, facilitant ainsi la   transmission interhumaine et potentiellement  une pandémie. Les   différences retrouvées au sein des gènes viraux (PA, NP, M1,  NS1, et   PB2) semblent être corrélées à leur capacité à infecter l'homme,    incluant les infections humaines à partir du virus aviaire.[19]

      Le rôle fonctionnel de ces marqueurs  génétiques n'a pas encore été   déterminé, mais ils sont probablement responsables  d’une amélioration   de la réplication et d’une immuno-modulation permettant de  mieux   déjouer la réponse immunitaire. À la différence des virus grippaux   humains,  la plupart des décès liés à la grippe aviaire étaient dus à   une pneumonie  virale et non pas à une surinfection bactérienne.

      Réservoir de la grippe aviaire :   Les oiseaux d'eaux, incluant  canard et les oies, sont considérés  comme le  réservoir naturel pour les  grippes aviaires. La plupart des  infections chez ces  oiseaux sont  asymptomatiques.[20]  Quoi qu'il en  soit, parce que ces virus peuvent  aussi infecter et donner des   maladies chez les volailles domestiques,  également en raison des  implications  économiques, la grippe aviaire est  étudiée attentivement.  La plupart des  souches infectant la volaille ne  sont à l'origine que  de pathologies mineures.  Ces souches sont  collectivement appelées  formes mineures de la grippe aviaire.   Toutefois, après avoir infecté  les volailles domestiques, certaines  souches de  forme mineure de la  grippe aviaire peuvent devenir hautement  virulentes et être  à  l'origine de décès chez la plupart des poulets.  Ces souches émergentes  sont  alors classées en souches hautement  virulentes, mais qui ne sont  classées à ce  titre qu'en référence à leur  impact sur la volaille. À  ce jour, ces formes  hautement virulentes ne  sont apparues que dans les  sous-types H5 et H7.  L'apparition de foyers  d'épidémie de ces souches  hautement virulentes nécessite  une prise en  charge agressive avec  mise en quarantaine pour éviter que  l'épidémie ne  se répande dans  d'autres fermes d'élevage de volailles. La souche   actuelle H5N1 de  haute virulence est unique et alarmante car c'est la  seule  forme qui  soit connue pour donner une atteinte cliniquement  patente chez   l'homme.[21] En théorie les gènes retrouvés dans les   souches de haute  virulence pourraient également s'intégrer chez les  virus  grippaux  humains de type H1N1, H2N2 et H3N2.

      Transmission  et inscription

      Il semble que la transmission de la  grippe aviaire ou porcine à   l'homme fasse suite à un contact avec un animal  infecté. Ce risque est   particulièrement élevé durant les périodes d'abattage et  de  préparation  à la consommation. À l'inverse, la consommation de viande  cuite  ne  pose aucun risque. Par ailleurs, la dissémination de la  grippe aviaire  peut  également passer par le contact avec de l'eau  souillée ou des  surfaces  contaminées par les fientes d’oiseaux.[21]

      Les virus de la grippe sont contagieux  d’homme à homme via des   aérosols produits lors de la toux ou à partir de  sécrétions   nasopharyngées d'individus infectés. L'infection grippale arrive  après   l'inhalation d'aérosol par une personne qui est « immunologiquement »    susceptible. En absence de neutralisation par les anticorps  sécrétoires,  le  virus envahit alors les cellules respiratoires des  voies aériennes.  Une fois à  l'intérieur des cellules hôtes, la  dysfonction cellulaire  apparaît au fur et à  mesure de la réplication  virale,  et aboutit  au  relargage de virions. Les symptômes généraux  associés à l'infection sont  en  lien avec le relargage de cytokines  inflammatoires, comme pour les  autres  infections virales. La période  d'incubation de la grippe varie  de 18 à 72  heures.

      L'excrétion  virale

      L’excrétion virale apparaît au moment  des symptômes ou juste avant l'apparition de la maladie (de 0 à 24 heures).

      L'excrétion virale va se poursuivre  durant 5 à 10 jours. Les  enfants  peuvent produire des virus plus longtemps, la  période de  contamination  à leur contact peut donc être plus longue.

      L'excrétion virale peut persister  des  semaines ou des mois chez les personnes  immunodéprimées.[3]

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