AINS et risque CV : à fortes doses, diclofénac et ibuprofène aussi risqués qu'un coxib

3 juin 2013

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Oxford, Grande-Bretagne - La Coxib and traditional NSAID Trialists Collaboration britannique publie dans le Lancet une énorme méta-analyse sur les risques vasculaire et gastro-intestinal des coxibs et des AINS [ 1 ]. On peut supposer qu'un travail aussi considérable ne sera pas refait une fois supplémentaire, et que ses conclusions seront considérées comme définitives quant au risque des anti-inflammatoires.

La publication met en avant deux conclusions.

Premièrement, le risque vasculaire associé aux fortes doses de diclofénac, et possiblement, d'ibuprofène, est élevé, comparable à celui des coxibs. Le naproxène à forte dose, lui, semble associé à un risque vasculaire moindre que les autres AINS, au prix d'un risque gastro-intestinal majoré.

Pour fixer les idées, chez 1000 patients traités par coxib ou diclofénac (150 mg/j) durant un an, trois évènements vasculaires majeurs excédentaires seront observés par rapport au placebo, dont un sera fatal. Et si l'on s'en tient à des sujets à haut risque cardiovasculaire - très minoritaires dans les études analysées - alors sur 1000 personnes traités, ce seront sept ou huit évènements excédentaires que l'on observera, dont deux seront fatals.

Seconde conclusion : l'ampleur du risque peut être prédite avec une certaine précision. L'augmentation du risque relatif d'événement vasculaire sous anti-inflammatoire, semble en effet indépendante du risque cardiovasculaire initial. En d'autres termes, connaissant ce risque initial, et le facteur multiplicateur associé à l'anti-inflammatoire, on doit pouvoir estimer ce qu'encourra effectivement le patient. Ceci « pourrait aider à la prise de décision clinique », estiment les auteurs.

Pour sa part, Marie Griffin (Vanderbilt University, Nashville, Etats-Unis) souligne dans un éditorial que « la méta-analyse apporte une certitude très forte quant au risque relatif et absolu d'évènements vasculaires majeurs, associé aux fortes doses des AINS les plus prescrits », mais qu'elle reste par ailleurs imprécise sur les risques associés à de plus faibles doses d'AINS, à des longues durées d'utilisation, ou encore, sur les risques résiduels à l'arrêt du traitement.

Elle ajoute que de nouveaux traitements de la douleur chronique sont absolument nécessaires, et qu'en attendant, « le traitement à long terme par de fortes doses d'AINS doit être réservé aux patients qui en tirent un bénéfice symptomatologique important, et en comprennent les risques ».

Gros travail

Pour avoir une idée de l'ampleur de la méta-analyse, un petit tableau vaut mieux qu'un long discours.

Essais aux données complètes analysés
  Coxib vs. placebo AINS vs. placebo Coxib vs. AINS AINS vs. AINS Coxib vs. coxib
Nbre d ' essais 184 158 113 335 3 5
Ann é e.patients 52 466 16 217 133 943 22 418 9 033

En moyenne, dans ces essais, les patients étaient âgés de 61 ans lors de la randomisation. On compte deux tiers de patientes et 79% de caucasiens. Des antécédents d'athérosclérose ou de diabète étaient peu fréquents (9% pour les deux pathologies). De même les antécédents d'ulcères gastro-intestinaux (7%). L'IMC moyen était à 29 kg/m², la PA, à 132/79 mm Hg, l'Hb à 137 g/L, la créatinine, à 79 ìmol/L, et le cholestérol total à 5,3 mmol/L. Un cinquième des participants ont rapporté prendre de l'aspirine, 17% un IPP, et 13% fumaient lors de l'inclusion.

Enfin, le traitement anti-inflammatoire était très majoritairement ostéo-articulaire, mais certains essais de coxib versus placebo ont aussi inclus des patients en prévention de l'adénome colorectal ou de la maladie d'Alzheimer. Dans le cas des AINS, la quasi-totalité des essais utilisaient des doses de 150 mg/j de diclofénac, de 2400 mg/j d'ibuprofène, ou 1000 mg/j de naproxène.

Coxibs, diclofénac, même risque vasculaire…

L'évaluation a porté sur les évènements vasculaires majeurs (IDM ou AVC non fatal, décès vasculaire), les évènements coronariens majeurs (IDM non fatal ou décès coronarien), les AVC, la mortalité, l'insuffisance cardiaque, et les complications gastro-intestinales hautes à type de perforation, d'obstruction ou de saignements.

Sous coxib (célécoxib, rofécoxib, étoricoxib, and lumiracoxib), une augmentation des évènements vasculaires majeurs de plus d'un tiers a été observé (RR=1,37 ; IC95% [1,14-1,66] ; p=0,0009).

Sous 150 mg/j de diclofénac, le risque d'évènement vasculaire majeur augmente de manière sensiblement équivalente (RR=1,41 ; [1,12-1,78] ; p=0,0032). La comparaison directe des coxibs et du diclofénac ne montre d'ailleurs pas d'écart significatif du risque vasculaire (RR coxib vs diclofénac=0,97 ; [0,84-1,12]).

Par ailleurs, dans les deux cas, l'évolution sous traitement est dominée par l'augmentation des évènements coronariens (RR coxib=1,76 ; RR diclofénac=1,70).

Avec 2400 mg/j d'ibuprofene, on retrouve cette augmentation des évènements coronariens, plus marquée encore (RR=2,22 ; [1,10-4,48] ; p=0,0253). Mais s'agissant globalement des évènements vasculaires majeurs, la tendance reste non significative (RR=1,44 ; [0,89-2,33]).

Avec 1000 mg/j de naproxène, le risque vasculaire ne semble pas augmenter (RR=0,93 ; [0,69-1,27]), ni davantage le risque coronarien (RR=0,84 ; [0,52-1,35]).

On note qu'aucun AINS n'accroit apparemment le risque d'AVC.

… et même surmortalité …

En ce qui concerne la mortalité, les décès vasculaires sont accrus par les coxibs (RR=1,58 ; [1,00-2,49] ; p=0,0103), par le diclofénac (RR=1,65 ; [0,95-2,85] ; p=0,0187), ainsi que, de manière non significative, par l'ibuprofène (RR=1,90 ; [0,56-6,41] ; p=0,17).

Sur la mortalité comme sur les évènements,

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