Danger du double blocage du SRA dans la néphropathie diabétique 

Vincent Bargoin

Auteurs et déclarations

12 novembre 2013

Danger du double blocage du système rénine-angiotensine dans la néphropathie diabétique

L'étude VA NEPHRON-D, menée dans la néphropathie diabétique, confirme le risque de la combinaison IEC-ARA-II. Pour le double blocage du SRA, il semble que ce ne soit plus le commencement, mais bien la fin de la fin.
12 novembre 2013

Pittsburgh, Etats-Unis - L'étude américaine VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) publiée dans le New England Journal of Medicine, montre que dans la néphropathie diabétique aussi, le double blocage du système rénine angiotensine (SRA) est délétère [1]. L'étude a été interrompue prématurément pour raisons de sécurité.

L'association d'un IEC et d'un ARA-II (ou d'un inhibiteur direct de la rénine) est d'ores et déjà tenue pour « dangereuse » par l'ANSM, ainsi que par l'Europe. En cause (outre le risque d'hypotension), un risque d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale, sans bénéfice sur la mortalité en contrepartie. De tels effets sont en fait suspectés depuis l'étude ONTARGET (Renal outcomes with Telmisartan, Ramipril or both, in people at high vascular risk)

L'administration américaine - en l'espèce, les « Veterans Affairs » - a néanmoins tenu à vérifier l'absence de bénéfice du double blocage dans la néphropathie diabétique.

La démarche était peut-être un peu acrobatique, dans la mesure où la combinaison est contre-indiquée par l'EMA chez le diabétique et l'insuffisant rénal modéré à sévère. Les auteurs de l'étude justifient la tentative par le fait que la combinaison IEC-ARA-II réduit la protéinurie.

En tout cas, on imagine qu'avec la publication, en 2012, de l'essai ALTITUDE, interrompu pour raisons de sécurité, la position des investigateurs a dû devenir quasi intenable. Au demeurant, c'est en septembre 2012, dans la foulée de la présentation d'ALTITUDE au congrès de l'ESC, que VA NEPHRON-D a elle aussi été interrompue.

Ce ne sont pas les bénéfices mais les risque qui sont significatifs


L'étude a finalement été menée chez 1448 sujets, diabétiques de type 2, présentant un rapport albumine (en mg) / créatinine (en g) d'au moins 300, et un taux de filtration glomérulaire estimé compris entre 30 et 89,9 ml / min / 1,73 m2.

Ces patients, tous traités par losartan (100 mg/j), ont été randomisés entre le lisinopril (10 à 40 mg/j) ou un placebo. Le suivi moyen a été de 2,2 ans.

« Les patients dans notre essai représentaient une population à haut risque, avec une protéinurie résiduelle malgré la pleine dose d'ARA-II », résument les auteurs.

Le critère primaire associait trois types d'évènements :

  • une diminution > 30 ml / min / 1,73 m2 du taux de filtration glomérulaire estimé si ce taux initial était > 60 ml / min / 1,73 m2, ou une diminution > 50% si le taux initial était < 60 ml / min / 1,73 m2 ;

  • l'insuffisance rénale terminale ;

  • le décès.

Un critère secondaire spécifiquement rénal a également été défini, associant les deux premiers types d'évènements.

Les critères de sécurité comportaient la mortalité, l'hyperkaliémie et l'atteinte rénale aigüe.

S'agissant de l'efficacité, le double blocage du SRA n'apporte rien, avec 152 évènements du critère primaire recensés dans le groupe ARA-II contre 132 dans le groupe double blocage (RR=0,88 ; IC95% [0,70-1,12] ; p=0,30).

Sur le critère rénal, une tendance favorable à la combinaison IEC-ARA-II, proche de la significativité, avait été observée entre 6 et 12 mois, mais elle a disparu pour les suivis plus longs.

Enfin, aucun bénéfice du double blocage n'a été constaté sur la mortalité, ni sur les évènements cardiovasculaires.

S'agissant de la sécurité, en revanche, la combinaison augmente le risque d'hyperkaliémie (6,3 versus 2,6 cas pour 100 personne.années ; p<0,001), ainsi que les atteintes rénales aiguës (12,2 versus 6,7 cas pour 100 personne.années ; p<0,001). Dans leur discussion, les auteurs indiquent que l'augmentation du risque rénal aigu était « évidente, à partir de l'initiation du traitement et tout au long de 42 mois de suivi ».

Des conclusions non contestées


« L'importance des critères durs dans les essais, est mise en lumière par les résultats décevants du double blocage du SRA », rappelle pour sa part Dick de Zeeuw (Groningue, Pays-Bas) dans un éditorial associé à la publication. Les essais ONTARGET et ALTITUDE sont mentionnés, avec eux cette question : « Maintenant, avec VA NEPHRON-D, cela fait trois essais qui, non seulement, montrent que la bithérapie [anti SRA] ne réduit pas la morbidité rénale et cardiovasculaire, mais qui suggèrent aussi qu'elle augmente le risque ».

« A ce stade, le double blocage du SRA ne pourra être ressuscité que si l'on peut montrer une protection rénale et cardiovasculaire chez des patients bien définis, pour lesquels la réduction de la PA et/ou la baisse de l'albuminurie pourra être obtenue sans augmentation majeur du potassium ni autres effets secondaires », conclut l'éditorial.

Le double blocage du SRA n'est donc pas formellement enterré. Son avenir n'est cependant envisagé que sous forme d'une résurrection.

L'étude a été financée par l'administration américaine des anciens combattants.
Les médicaments ont été fournis par Merck.
Parmi les auteurs, le Dr Fried rapporte avoir participé à une étude pour le compte de Reata Pharmaceuticals. Le Dr Emanuele déclare des honoraires d'orateur de Merck. Le Dr Palevski déclare des honoraires de consultant reçus de Sanofi-Aventis, Complexa, et CytoPherx.

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