Obèse métaboliquement sain : une étude sur des jumeaux éclaire la compréhension

Vincent Bargoin

21 octobre 2013

Helsinki, Finlande - Une certaine proportion de sujets obèses semblent échapper aux anomalies métaboliques caractéristiques du surpoids. Cette proportion reste mal cernée : elle peut aller de 10 à 40%, selon les études. Mais le phénomène lui-même, qualifié faute de mieux d'obésité métaboliquement saine, est de mieux en mieux reconnu. Son intérêt est évident : l'obésité métaboliquement saine constitue une sorte de contrôle, par rapport auquel on espère pouvoir caractériser les anomalies de l'obésité tout-venant, et surtout, les causes de ces anomalies, beaucoup plus précisément qu'aujourd'hui.

Une équipe finlandaise s'est penchée sur la question chez des jumeaux monozygotes discordants pour l'obésité.

Les résultats, publiés dans Diabetologia, montrent en substance que dans la moitié des paires de jumeaux, le sujet obèse est métaboliquement sain, qu'il ne présente pas, par rapport à son frère ou sa sœur non obèse, l'accumulation de graisse hépatique, la dyslipidémie, l'insulino-résistance et l'inflammation que l'on met en revanche facilement en évidence dans les autres paires de jumeaux [1].

Les auteurs ont poussé les comparaisons jusqu'à l'analyse d'un certain nombre de voies métaboliques - métabolisme énergétique mitochondrial, voies de la différenciation, voies de l'inflammation - ce qui peut éventuellement désigner des pistes thérapeutiques.

50% d'obèses métaboliquement sains

L'étude porte sur 16 paires de jumeaux discordants pour l'obésité. L'effectif est faible, bien sûr, mais en contrepartie, analyser des jumeaux homozygotes revient à procéder aux ajustements les plus rigoureux en matière de facteurs innés.

L'âge moyen était de 29 ans (23-36 ans). Dans les 16 paires de jumeaux discordants, l'écart de poids était légèrement supérieur à 17 kg. Enfin, la divergence d'IMC était apparue à 19-20 ans en moyenne.

Deux catégories de jumeaux discordants ont été caractérisées.

Dans 8 paires de jumeaux, le pourcentage de graisse hépatique chez le sujet obèse était sensiblement équivalent au taux retrouvé chez son frère ou sa sœur mince (l'écart moyen= 8% ; p=0,21).

Dans les huit autres paires de jumeaux, l'augmentation du pourcentage de graisse hépatique chez le sujet obèse par rapport au jumeau non obèse est de +718% (p=0,012).

Les obèses avec cette forte stéatose hépatique, présentaient également, toujours par rapport à leurs jumeaux respectifs, une réponse insulinique plus importante en réponse à un test au glucose, un taux de C-Réactive Protéine (CRP) plus élevé, un LDL plus élevé, un HDL moins élevé, et une tendance à une PA plus élevée.

Chez les obèses métaboliquement sains, tous ces paramètres étaient normaux par rapport aux valeurs constatées parmi leurs frères ou sœur non obèses.

On remarque enfin que les deux groupes de jumeaux (avec et sans anomalies métaboliques) étaient équivalents en termes d'âge, sexe, tabac, alcool, activité physique et apport énergétique quotidien. L'âge auquel la divergence d'IMC avait commencé au sein de la paire de jumeaux, était également équivalente dans les deux groupes (19-20 ans). Sur le plan du mode de vie et de ses facteurs de risque, l'obésité métaboliquement saine, ne se distingue donc pas de l'obésité tout-venant.

Des adipocytes moins nombreux et plus gros

Des analyses supplémentaires ont été menées aux échelles cellulaire et moléculaire.

Sur le plan cellulaire, le nombre d'adipocyte par unité de volume, et la taille de ces adipocytes ont été mesurés au niveau du tissu sous-cutané péri-ombilical.

Les obèses métaboliquement sains présentaient plus d'adipocytes que leur jumeaux (+11% ; p=0,069). A l'inverse, les obèses au profil diabétique présentaient moins d'adipocytes que leur jumeaux (-8% ; p=0,13). Au final, la densité tissulaire en adipocytes était significativement plus élevé parmi les obèses métaboliquement sains que parmi les obèses au profil diabétique (p=0,037).

La taille des adipocytes, par ailleurs, était significativement augmentée chez tous les obèses par rapport à leurs jumeaux. Mais cette augmentation était plus important en cas d'anomalies métaboliques (+69% ; p=0,018) qu'en l'absence d'anomalies métaboliques (+53% ; p=0,017).

Ces résultats montrent qu'une surcharge des adipocytes est associée à toutes les obésités. Mais les obèses métaboliquement sains semblent capables de répondre en partie à cette surcharge par une multiplication et une différenciation des adipocytes, que l'on n'observe pas en présence de profil métabolique du type diabétique.

Des mitochondries ralenties, une inflammation excessive

Sur le plan moléculaire l'analyse du transcriptome des adipocytes (ensemble des ARN messagers, représentant un profil d'expression des gènes), montre, chez les obèses à profil diabétique, un ralentissement de trois voies métaboliques mitochondriales : la phosphorylation oxydative, le catabolisme des amino-acides à chaine branchée (leucine, isoleucine, valine), et la voie de la bêta-oxydation.

Ces trois métabolismes énergétiques ne sont pas altérés chez les sujets obèses et métaboliquement sains.

Outre ces trois voies métaboliques, on note également, exclusivement chez les obèses présentant des anomalies métaboliques :

  • une régulation négative de la voie de différenciation des adipocytes, cohérente avec le plus faible nombre de ces cellules constaté chez ces sujets ;

  • une régulation positive des voies de la réponse inflammatoire chronique, cohérente, elle, avec le taux de CRP circulante élevé constaté chez les obèses à profil diabétique par rapport à leurs jumeaux respectifs.

Dans leur discussion, les auteurs suggèrent que « les dysfonctions mitochondriales et l'inflammation du tissu sous cutané pourraient constituer un cercle vicieux auto entretenu, l'inflammation représentant un environnement toxique pour les mitochondries, altérant d'autant la vitalité du tissu ».

A l'appui de cette hypothèse, le fait que l'inactivation des gènes de l'inflammation chez les rongeurs, prévient le développement d'un diabète de type 2, et le fait que, chez l'homme, les traitements anti-inflammatoires améliorent le contrôle glycémique des diabétiques.

Vers de nouvelles cibles thérapeutiques ?

« Il devient évident que la réponse métabolique à l'obésité diffère largement », écrivent les auteurs dans leur discussion. Seulement « la moitié des jumeaux obèses présentent la réponse typique à l'obésité, avec une insulino-résistance marquée, une dyslipidémie, et surcharge hépatique en graisse, tandis que l'autre moitié des obèses étaient métaboliquement aussi sains que leurs jumeaux ».

« Le profil transcriptionnel des obèses métaboliquement sains était caractérisé par le maintien de la fonction mitochondriale et l'absence d'inflammation », poursuivent-ils. « Seuls les individus qui, parallèlement à l'obésité, développent une dysfonction du tissu adipeux sous-cutané, présentent une stéatose hépatique, ainsi que les signes annonciateurs d'un syndrome métabolique, intolérance au glucose et dyslipidémie ».

Les auteurs estiment encore que leurs résultats sont probablement généralisables à l'obésité en général, et concluent que « de futures études du phénotype de l'obésité métaboliquement saine pourraient suggérer de nouvelles cibles thérapeutiques - les plus nécessaires, peut-être, étant l'amélioration de la fonction mitochondriale et la prévention de l'inflammation dans le tissu adipeux ».

L'étude a été financée par diverses universités et institutions finlandaises, ainsi que par Novo Nordisk.
Les auteurs indiquent n'avoir pas de conflit d'intérêt en rapport avec le sujet.

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