Sécurité des gliptines : une analyse post-hoc d'EXAMINE très critiquée

Vincent Bargoin, Lisa Nainggolan et Shelley Wood

30 septembre 2013

Barcelone, Espagne - Des résultats de l'étude EXAMINE, présentés il y a quelques jours lors du congrès de l'European Association for the Study of Diabetes, se sont attirés de vertes critiques, pour cause d'insuffisance méthodologique manifeste [1]. Dans leur grande majorité, ces critiques provenaient sans doute de cardiologues, puisque le reproche adressé à l'étude EXAMINE, et plus généralement, aux essais d'antidiabétiques, est de considérer l'insuffisance cardiaque (IC) comme une question quasi marginale.

En substance, l'analyse post hoc d'EXAMINE, présentée à l'EASD, visait à attester la sécurité d'utilisation de l'alogliptine (Nesina®, Furiex/Takeda) chez les insuffisants cardiaques. Sur ce plan, l'antidiabétique se montre effectivement non inférieur au placebo. Le problème est que les conditions d'obtention de ce résultat peuvent paraitre plus inquiétantes que le résultat lui-même n'est rassurant.

Une évaluation oublieuse de l'IC

Pour apprécier le problème, il faut rappeler le contexte.

Premier acte : l'affaire de la rosiglitazone. En cette malheureuse occasion, la FDA et l'EMA décident que les antidiabétiques devront dorénavant être évalués quant à leur sécurité cardiovasculaire (CV). Fort bien. Curieusement, cependant, l'agence américaine n'oblige nullement une évaluation chez les insuffisants cardiaques. Dans ses recommandations, il est question d'évènements ischémiques, d'angor instable, de revascularisations. S'agissant de l'IC, il est seulement spécifié « que l'on peut regarder d'autres évènements cardiovasculaires ». On peut donc aussi ne pas les regarder.

Au passage, les recommandations européennes sont, elles aussi, centrées sur les évènements ischémiques, mais au moins mentionnent-elles explicitement l'IC comme critère à examiner.

Or, parmi les messages clés rappelés à l'EASD, le fait que l'IC, cette variable qu'on ne semble pas vouloir compter, reste parmi les toutes premières, sinon la première cause de mortalité des diabétiques. Le Dr John McMurray (Glasgow, Royaume-Uni), a précisé que dans les études VALUE, LIFE, RENAAL, HOPE, LOOK Ahead, ADVANCE et ACCORD, la probabilité de développer une IC, ou d'être hospitalisé pour IC, était, chez les diabétiques, égale ou supérieure au risque d'IDM.

Un signal dans SAVOR TIMI 53

Second acte : les travaux pratiques. Conformément aux exigences des agences, des études vérifiant spécifiquement la sécurité CV des gliptines ont été dûment menées. Début septembre, au congrès de l'European Society of Cardiology, les études SAVOR TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus), et EXAMINE (Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome). Ces deux études sont également publiées dans le New England Journal of Medicine.

Ces deux études concluent à la non infériorité respectivement de la saxagliptine (Onglyza®, Bristol-Myers Squibb et AstraZeneca) et de l'alogliptine par rapport au placebo en termes d'évènements CV. On note que si les deux gliptines ne semblent pas augmenter les évènements, elles ne les réduisent pas non plus.

Toutefois, dans SAVOR, la non infériorité de la saxagliptine sur le critère primaire (mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde (IDM) et/ou AVC ischémique), s'accompagne d'un autre résultat : les auteurs ont en effet observé un excès d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque dans le groupe saxaglitine par rapport au groupe placebo (3,5 % versus 2,8%, respectivement. RR=1,27 ; IC 95% 1,07 à 1,51 ; p=0,007).

Ce n'est pas la démonstration d'un risque, mais c'est un signal qui montre au moins que l'insuffisance cardiaque doit avoir toute sa place dans l'évaluation de la sécurité CV des antidiabétiques.

Du côté de l'alogliptine et de l'étude EXAMINE, aucune augmentation des hospitalisations pour IC n'est signalée. Mais le critère n'était pas préspécifié.

Une définition à géométrie variable

Evidemment, dans le contexte et vu le signal enregistré dans SAVOR, ce résultat d'EXAMINE a semblé un peu superficiel.

Le Dr William B White (Calhoun Cardiology Center, Etats-Unis), qui a présenté les principaux résultats d'EXAMINE à l'ESC, a d'ailleurs signalé que l'analyse post-hoc qu'il présentait à l'EASD avait été motivée « par les médias et les questions adressées aux auteurs » depuis la présentation princeps.

Cette analyse post-hoc, donc, centrée sur les hospitalisations pour IC, conclut qu'elles ne sont pas plus fréquentes sous alogliptine que sous placebo (RR=1,19 ; p=0,220).

Rassurant ? Pas vraiment. Car il semble que la définition de l'IC ait été changée en cours de route. L'analyse post-hoc, présentée à l'EASD, porte en effet sur 800 insuffisants cardiaques, quand, dans les résultats princeps, ce sont quelques 1500 insuffisants cardiaques qui étaient mentionnés.

Interrogé, bien évidemment, sur cet écart, le Dr White a répondu que les 1500 insuffisants cardiaques compilés dans le NEJM, « incluaient peut-être des IC post-SCA », alors que la présente analyse post-hoc s'est limité aux insuffisants cardiaques chroniques recrutés dans l'étude. Il a estimé qu'évaluer la sécurité de l'alogliptine dans l'IC chronique « fait plus sens que dans des évènements aigus ».

Il a néanmoins aussi admis ne pas avoir effectué « l'analyse exacte pour la définition initiale de l'IC que l'on trouve dans le papier du NEJM ».

On peut prédire que les auteurs d'EXAMINE vont continuer à recevoir des questions.

Le problème plus global de l'évaluation CV des antidiabétiques

Bien sûr, les interrogations de la sécurité des gliptines vis-à-vis de l'IC devront recevoir une réponse assurée. Mais au-delà de cette classe, la remarque vaut pour tous les antidiabétiques.

S'agissant de leur sécurité vis-à-vis de l'IC, un autre intervenant, le Dr Barry Fisher (Glasgow, Royaume-Uni), a résumé la situation ainsi. « J'ai peur que nous n'ayons pas grand-chose de définitif à dire ». La metformine est « probablement » sûre. Les sulfonylurées, « nous n'en sommes pas certain ». Les glitazones, « non ». Les inhibiteurs DPP-4 sont « possiblement sûrs, mais nous avons besoins de plus de données ». Enfin, concernant les agonistes du récepteur GLP-1, « nous ne savons pas ».

Ce qui s'est dit, à Barcelone, au travers des critiques adressées à l'analyse post-hoc d'EXAMINE, est que tant que les imprécisions ou les omissions persisteront dans les exigences des agences sur l'évaluation CV des antidiabétiques, ces incertitudes sur leur sécurité vis-à-vis de l'IC persisteront elles aussi.

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