IC aiguë : l'effet du serelaxin est homogène dans tous les sous-groupes

Vincent Bargoin

23 septembre 2013

Brescia, Italie- Selon une nouvelle analyse de l'étude RELAX-AHF (Relaxin for the Treatment of Acute Heart Failure), l'effet du serelaxin (Novartis) est homogène à travers les différents sous-groupes d'insuffisance cardiaque aiguë [1]. Ce résultat, présenté au congrès de l'European Society of Cardiology 2013 et publié dans l'European Heart Journal comporte toutes les faiblesses d'une analyse en sous-groupes - dont certains non spécifiés - et il s'inscrit qui plus est à la suite des données un peu ambiguës de l'analyse princeps. Il reste que face à une décompensation aiguë, on manque tellement de ressource qu'une « petite nouvelle » est déjà une bonne nouvelle.

Au passage, c'est sans doute à ce contexte que l'on doit l'inscription, en mai dernier, du serelaxin sur la liste des « Breakthrough Therapy » de la FDA.

La relaxine, hormone des adaptations hémodynamiques de la grossesse

La relaxine est une hormone qui contribue aux adaptations hémodynamiques de la grossesse, sachant qu'il existe une augmentation du débit cardiaque de 20%, une baisse des résistances périphériques de 30%, une augmentation du flux sanguin rénal de 50-85% et de la clairance de la créatinine de 40 -65%. La concentration de la relaxine est élevée durant les 9 mois de grossesse.


Des publications en cascade

Dans RELAX-AHF, une phase 3 menée chez un millier d'insuffisants cardiaque en décompensation (< 16 heures), une perfusion de serelaxin durant 48h a permis d'améliorer la dyspnée, mesurée sur échelle analogique par le patient lui-même, à 24h et à 5 jours.

L'évaluation de la dyspnée sur l'échelle de Likert n'était en revanche pas significativement différente d'un groupe à l'autre.

Par ailleurs, le critère secondaire, qui associait mortalité CV ou réhospitalisation pour cause CV ou rénale à 60 jours, n'a pas atteint la significativité.

En revanche, sur la mortalité CV et toutes causes à 180 jours, critères qualifiés à la fois de « préspécifiés », et « d'additionnels », des résultats significatifs ont été obtenus avec le serelaxin.

Une première analyse en sous-groupe a été publiée en mai, montrant, chez les patients à fraction d'éjection préservée (26% des patients de RELAX-AHF), un effet analogue à celui observé dans les FEVG diminuées. Sur le plan symptomatique, le serelaxin pourrait même être un peu plus efficace chez les patients à FEVG préservée.

Aujourd'hui, la nouvelle analyse publiée ne comporte pas moins de 23 sous-groupes. « Il s'agit de sous-groupes pré-spécifiés mais aussi de sous-groupes additionnels, généralement considérés comme importants dans l'IC aiguë », indiquent les auteurs.

« Quelques interactions sont formellement significatives avec les mortalités CV et de toutes causes confondues à 180 jours. Toutefois, ces données doivent être interprétées avec précaution, puisque ces analyses n'étaient pas préspécifiées, que le nombre de sous-groupes examiné est important et que le nombre d'évènements était peu élevé ».

On est donc prévenu.

23 sous-groupes

Les critères pré-spécifiés sont les suivants : sexe, âge, région (Europe de l'Ouest, de l'Est, Amérique du Nord, du Sud, Israël), le groupe ethnique (caucasien ou non), la PAS (< ou > 140 mm Hg), les antécédents CV ischémiques, l'implantation d'une resynchronisation, d'un défibrillateur, l'existence d'un diabète, les antécédents de FA et l'existence d'une FA à l'inclusion, le délai entre admission hospitalière et randomisation (< ou > 6h), l'utilisation de nitrates IV à l'admission, et le taux de filtration glomérulaire estimé.

Quant aux critères non pré-spécifiés, il s'agit des antécédents d'hospitalisation pour IC dans l'année passée, de la fréquence cardiaque (< ou > 80 bpm), de la FEVG (< ou > 40 %), de l'utilisation initiale d'un IEC/ARA-II, de l'utilisation d'un bêta-bloquant, de l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes, de la troponine T initiale, du NT-proBNP initial, de la cystatine C initiale.

Cela fait quelques chiffres : trois tableaux pleine-page dans l'European Heart Journal.

En substance, s'agissant de la dyspnée, l'évaluation à 5 jours par le patient lui-même, sur échelle analogique, est améliorée dans tous les sous-groupes en tendance, et parfois de manière significative malgré la faiblesse des effectifs.

S'agissant du composite associant décès cardiovasculaire et réhospitalisations pour cause cardiaque ou rénale à 60 jours, les tendances vont dans un sens ou dans l'autre selon les critères, et ne sont jamais significatives. Aucune interaction significative ne suggère par ailleurs que le bénéfice pourrait être plus ou moins marqué selon le sous-groupe considéré.

S'agissant de la mortalité CV et de la mortalité toutes causes à 180 jours, on relève un certain nombre d'interactions significatives, du moins formellement.

Ainsi, sur la mortalité CV, le bénéfice du serelaxin sur le placebo semble supérieur chez les sujets de plus de 75 ans, qui n'ont pas été hospitalisés pour IC dans l'année passée, qui ne prenaient pas de bêta-bloquant initialement, qui se présentent avec moins de 12% de lymphocytes ou une filtration glomérulaire estimée inférieure à 50 mL/min/1,73m2.

A l'exception des bêtabloquants, les mêmes interactions sont retrouvées entre les différents paramètres étudiés et le bénéfice du serelaxin sur la mortalité toutes causes à 180 jours.

Les auteurs notent enfin qu'aucune interaction n'a été retrouvée entre l'effet du serelaxin et des variables cruciales de la décompensation, comme la PAS, le temps séparant l'admission de la randomisation, ou le NT-proBNP initial.

L'étude RELAX-AHF a été financée par Corthera, une filiale de Novartis.
La déclaration de sources de financement signale que la société CircleScience, financée par Novartis, a procuré une assistance éditoriale à la publication dans l'European Heart Journal.
Deux signataires de l'étude sont employés de Momentum Research, société qui reçoit des financements de Novartis.
Les conflits d'intérêt des autres auteurs sont consultables sur l'European Heart Journal.

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