Hypercholestérolémies familiales : consensus sur le dépistage et le traitement

Pascale Solère

17 septembre 2013

Copenhague, Danemark - L'European Atherosclerosis Society (EAS) tire la sonnette d'alarme. Les hypercholestérolémies familiales sont largement sous-diagnostiquées et sous-traitées. Pour y remédier, l'EAS propose un consensus international de diagnostic et prise en charge, publié dans l'European Heart Journal [1].

« Cette pathologie n'a pas retenu l'attention qu'elle mérite malgré son poids en terme de Santé Publique. En partie sans doute parce qu'elle n'a pas jusqu'ici été répertoriée par l'OMS. Résultat, hormis quelques pays nordiques comme les Pays-Bas, où un programme national a été lancé il y a une quinzaine d'années, elle n'a pas bénéficié de l'attention des autorités de santé. Pourtant on dispose d'outils diagnostiques et thérapeutiques qui permettent d'identifier les sujets et les familles, et de réduire significativement leur morbi-mortalité », explique le Pr John Chapman (INSERM, Paris et ancien président de EAS) interrogé par heartwire. « Ce consensus est un appel à l'action au nouveau international et national ».

Une pathologie fréquente et dramatiquement sous-diagnostiquée

Les hypercholestérolémies familiales, connues depuis longtemps, sont principalement liées à une mutation du récepteur au LDL dont le mécanisme a été élucidé en 1985 avec à la clé un prix Nobel (M Brown et J Goldstein). Or si les formes homozygotes, s'exprimant très tôt, n'affectent qu'une personne sur un million, les formes hétérozygotes constituent l'une des plus fréquentes maladies génétiques. Leur prévalence, jusqu'ici estimée autour de 1/500, se révèle en effet de l'ordre de 1/200 dans les pays nordiques, notamment aux Pays-Bas, au Danemark et en Norvège. Dans le monde, 34 millions d'individus sont donc potentiellement affectés.

Pourtant, le taux de diagnostic est extrêmement faible. Hormis certains pays du Nord où les autorités de santé ont pris la mesure du problème - avec pour résultat des taux de diagnostic de 71% aux Pays-Bas, de 43% en Norvège ... - on est globalement autour de 1%, y compris en France.

« La France a été l'un des pionniers, dans les années 60-70, de la caractérisation de cette pathologie. On a d'ailleurs l'une des plus grandes cohortes de famille. Malheureusement il n'y a pas eu de déclinaison au niveau national, hors des centres spécialisés », déplore le Pr Chapman

L'EAS, sur la base des données testées [2] [3], recommande le dépistage des adultes, des enfants et des familles présentant un membre de la famille atteint, un cholestérol total = 3,1 g/L chez un adulte, = 2,3 g/L chez un enfant, une maladie cardiovasculaire précoce, un xanthome tendineux, ou une mort subite prématurée.

Les 5 critères du diagnostic

Le diagnostic fait appel, lui, au score diagnostic néerlandais (Dutch Lipid Clinic Network) reposant sur 5 critères (histoire familiale, antécédents familiaux de décès CV prématurés, xanthome tendineux ou arc cornéen, très haut LDL et/ou mutation causale), complétés d'une recherche de mutation génétique.


« Le dépistage en médecine générale est toutefois la clé de voûte de l'identification des patients et des familles », souligne le Pr Chapman.

Importance de la prise en charge précoce, hygiéno-diététique et thérapeutique

Les hypercholestérolémies familiales hétérozygotes sont associées à une maladie cardiovasculaire précoce (avant 55/60 ans) et un risque cardiovasculaire multiplié jusqu'à 13 fois. Néanmoins la prise en charge hygiéno-diététique et thérapeutique permet de retarder la symptomatologie et les complications cardiovasculaires comme le confirment, avec 15 ans de recul, les données néerlandaises [2] [4].

« On est d'autant plus efficace que l'on intervient tôt, dès l'enfance. Et les 15 ans de recul aux Pays-Bas montrent que l'on peut sans crainte commencer le traitement par une statine peu puissante dès l'âge de 8-10 ans », note le Pr Chapman.

Enfin, comme la maladie se transmet généralement sur le mode autosomique dominant, un enfant de parent atteint a une chance sur deux d'être porteur...

La prise en charge recommandée associe une modification du mode de vie - exclusion du tabac, activité physique, conseils diététiques visant à exclure le surpoids et réduire les apports en cholestérol, graisses saturées et trans - et un traitement anti cholestérol immédiat de l'adulte et de l'enfant à partir de 8-10 ans. Les cibles recommandées sont un LDL <1 g/L ou 0,7 g/L lors de maladie cardiovasculaire ou de diabète associé chez l'adulte et un LDL <1,35 g/L chez l'enfant.

Le traitement anti cholestérol fait appel, dans l'ordre, aux statines (haute dose/adulte, statine d'intensité modérée dès 10 ans /enfant), à l'ézétimibe, aux résines séquestrantes (cholestyramine...) plus à l'aphérèse des lipoprotéines chez les homozygotes et les hétérozygotes résistants.

« Les statines sont le traitement de première ligne de choix en raison de la robustesse des preuves sur la morbi-mortalité cardiovasculaire y compris dans les cohortes d'hypercholestérolémies familiales hétérozygotes [4]. Néanmoins de nombreux patients n'atteignent pas les cibles même à haute dose de statine en monothérapie. Dans ce cas, malgré l'absence de démonstration du bénéfice clinique, on recommande l'addition d'ézétimibe ainsi que, chez les sujets à haut risque cardiovasculaire, d'une résine séquestrante», précise le consensus.

« La modification du mode de vie familial est primordiale. Les mesures hygiéno-diététiques s'appliquent dès le plus jeune âge. Les statines constituent le traitement de première ligne des hétérozygotes, dès l'âge de 10 ans. Chez les hétérozygotes, elles viennent en effet en général assez bien compenser la perte d'activité, en moyenne de 20-50%, du récepteur LDL. Ceci via la majoration de l'expression du récepteur LDL "sain". En revanche chez les homozygotes, les statines ont souvent peu d'effet; tout dépend de la nature de la mutation », explique le Pr Chapman.

Le consensus EAS a été financé grâce à l'attribution d'« Educational Grants » par Amgen, Aegerion, AstraZeneca, Genzyme, Hoffman-La Roche, Kowa Europe, Novartis, et Sanofi-Aventis/Regeneron. Ces laboratoires n'étaient pas présents aux réunions de Consensus, n'ont pas eu de rôle dans son plan et son contenu ni le droit d'approuver ou désapprouver le document final.
Les membres du Panel du consensus représentaient 18 pays européens plus les USA, l'Afrique du Sud, l'Australie et le Brésil.

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