Risque CV : l'alogliptine ni dangereuse ni bénéfique pour les diabétiques à haut risque

Stéphanie Lavaud

10 septembre 2013

Amsterdam, Pays-Bas - Présentée dans la même session des Hot Line de l'European Society of Cardiology 2013 que SAVOR-TIMI 53 avec la saxagliptine (AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb), l'essai EXAMINE avec l'alogliptine (Takeda) conclut, lui aussi à la « non-infériorité » comparativement au groupe contrôle. En d'autres termes, ce nouvel antidiabétique oral de la famille des antagonistes DPP-4 n'augmente pas le risque cardiovasculaire des patients diabétiques 2 à haut risque d'événement chez les patients sous traitement antidiabétique, par rapport au placebo (+ traitement antidiabétique).

EXAMINE se distingue de SAVOR par son effectif, nettement moindre (5380 patients) et par sa population plus homogène et à haut risque : recrutement dans les suites d'un syndrome coronaire aigu (SCA). Ses résultats sont publiés simultanément dans le New England Journal of Medicine [1,2]

Pas plus d'événements cardiovasculaires


Pr William B. White

EXAMINE a inclus 5380 patients issus de 898 centres répartis dans 49 pays, randomisés pour recevoir de l'alogliptine ou un placebo en complément à leurs traitements antidiabétiques et cardiovasculaires habituels (à l'exclusion des inhibiteurs des DPP-4 et des agonistes GLP-1).

Tous étaient des diabétiques de type 2 et considérés comme à haut risque cardiovasculaire car recrutés 15 à 90 jours après un SCA.

Sur le critère principal de l'étude, comprenant les décès cardiovasculaires, les infarctus et les accidents vasculaires cérébraux (AVC), le traitement avec l'alogliptine a donné des résultats similaires au groupe contrôle, soit 11,3 % versus 11,8% respectivement (P < 0,001 pour la non-infériorité).

Comme attendu avec un antidiabétique supplémentaire comparativement au groupe « placebo », les taux d'hémoglobine glyquée (HbA1c) étaient significativement plus bas dans le groupe alogliptine en fin d'étude : différence de 0,36 [IC à 95% : -0,43 à -0,28 ; P < 0,001].

L'incidence des hypoglycémies, des cancers, des pancréatites et des mises sous dialyse a été le même dans les deux groupes.

Il n'y a pas, dans EXAMINE, à la différence de l'étude SAVOR, d'augmentation des cas d'insuffisance cardiaque.

Une nouvelle classe thérapeutique et toujours pas de bénéfice macrovasculaire


A ce titre, l'étude EXAMINE a répondu à l'objectif qu'elle s'était fixée, ou plutôt que les Autorités américaines (FDA) lui avait imposé. On se rappelle en effet que, pendant longtemps la sécurité des antidiabétiques sur le plan cardiovasculaire n'a pas été questionnée, jusqu'à la mise en évidence d'une majoration des infarctus et des décès cardiovasculaires sous rosiglitazone en 2007 [3].

En 2008, les doutes sur la sécurité cardiovasculaire de la rosiglitazone ont conduit la Food and Drug Administration (FDA) et l'agence européenne du médicament (EMA) à changer leurs procédures d'autorisation des antidiabétiques et à demander aux laboratoires de faire la démonstration de leur innocuité cardiovasculaire, en post-marketing si nécessaire.

EXAMINE, tout comme l'étude SAVOR-TIMI 53, s'inscrit dans ce contexte. Ces deux essais ont conclu à la non-infériorité comparativement au groupe contrôle et à l'absence de sur-risque cardiovasculaire.

Si les 2 études satisfont les exigences de sécurité imposées par les FDA, elles s'avèrent néanmoins décevantes du fait de l'absence de bénéfices cliniques cardiovasculaires attendus chez ces patients.

Interpellé sur ce point, le Pr William B. White a souligné la nécessité de réaliser de nouvelles grandes études destinées spécifiquement à estimer l'impact cardiovasculaire des nouveaux antidiabétiques sur le long terme. Si ces molécules ne montrent pas d'effets macrovasculaires, on peut néanmoins envisager observer un effet à long terme sur les complications microvasculaires (néphropathies, rétinopathies…) via la réduction de la glycémie.

L'étude a été financée par AstraZeneca et Bristol-Myers Squibb. Le Pr White a reçu des bourses du National Institute of Health, et des compensations financières de la part d'Astra-Zeneca, Ardea Biosciences, Astellas, Dendreon, EMD Serono, Forest Research Institute, Roche, Inc, Takeda Development Center Americas, Inc, Nycomed-a Takeda Company,

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