SAVOR : données cardiovasculaires globalement rassurantes pour la saxagliptine

Aude Lecrubier

2 septembre 2013

Amsterdam, Pays-Bas -Le nouvel antidiabétique, inhibiteur de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4 ou gliptine), saxagliptine (Onglyza®, Bristol-Myers Squibb et AstraZeneca) n'est pas associé à un excès de risque cardiovasculaire et pancréatique, selon les résultats définitifs à deux ans de l'essai post-marketing SAVOR-TIMI 53.

L'étude qui porte sur plus de 16 000 patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire montre, en revanche, une augmentation inattendue de l'insuffisance cardiaque, un critère pré-spécifié [1].

Ces résultats ont été présentés lors du congrès de l'European Society of Cardiology 2013 et publiés simultanément dans le New England Journal of Medicine [1,2].

Pr Deepak L Bhatt

« Face aux résultats de SAVOR-TIMI, les endocrinologues sont très enthousiastes mais les cardiologues sont déçus de l'absence de bénéfice cardiovasculaire qui avait été suggéré par les études de phase 2 et 3 et inquiets du signal sur l'insuffisance cardiaque », a commenté l'auteur principal de l'étude, le Pr Deepak L Bhatt
(Service de cardiologie, Brigham and Women's hospital, Harvard Medical school, VA Boston Healthcare System, Boston, Etats-Unis).

 
Face aux résultats de SAVOR-TIMI, les endocrinologues sont très enthousiastes mais les cardiologues sont déçus — Pr Deepak L Bhatt (Brigham and Women's hospital, Boston, E-U)
 

Autre bonne nouvelle pour les gliptines : l'essai EXAMINE , présenté au cours de la même session de l'ESC, a lui aussi montré l'absence de sur-risque cardiovasculaire de l'alogliptine (Nesina®, Furiex/Takeda) chez des patients ayant souffert d'un SCA récent [3].

L'absence de signal cardiovasculaire observé dans les deux essais « peut raisonnablement être extrapolé à l'ensemble des DDP-4 », a indiqué le Pr Bhatt.

Antidiabétiques et évaluation du risque cardiovasculaire

En 2008, les doutes sur le profil cardiovasculaire de l'hypoglycémiant rosiglitazone ont conduit la Food and Drug Administration (FDA) et l'agence européenne du médicament (EMA) à changer leurs procédures d'autorisation des antidiabétiques et à demander aux laboratoires de faire la démonstration de leur innocuité cardiovasculaire. SAVOR-TIMI 53 s'inscrit dans ce contexte.


Absence de signal cardiovasculaire après deux ans de suivi

Dans cet essai post-marketing, les auteurs ont enrôlé16 492 patients diabétiques de type 2 avec des antécédents ou à risque cardiovasculaire. Ils ont été randomisés pour recevoir soit de la saxagliptine, soit un placebo et ont été suivis pendant, en moyenne, 2,1 ans. Les médecins étaient autorisés à ajuster les traitements, y compris les agents hypoglycémiants.

Sans surprise la saxagliptine a amélioré le contrôle glycémique et augmenté légèrement les hypoglycémies.

En tout, le critère primaire d'évaluation (mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde (IDM) et/ou AVC ischémique) est survenu chez 613 patients du groupe saxaglitine (7,3%) et 609 patients du groupe placebo (7,2%) (RR=1 ; IC 95% 0,89 à 1,12 ; p=0,99 pour la supériorité et p<0,001 pour la non-infériorité).

En outre, le critère secondaire principal associant mortalité cardiovasculaire, IDM, AVC, hospitalisation pour angor instable, revascularisation coronaire ou insuffisance cardiaque, a été rapporté chez 1059 patients recevant la saxagliptine et chez 1034 patients recevant le placebo (12,8% et 12,4% respectivement. RR=1,02 ; IC 95% 0,94 à 1,11 ; p=0,66).

Pr Philippe Gabriel Steg

« SAVOR-TIMI montre que la non-infériorité cardiovasculaire est validée. La saxagliptine n'est pas dangereuse sur le plan cardiovasculaire. Après les histoires de la rosaglitazone et des glitazones en général, ce résultat est important. Cependant, nous avons été très déçus car il n'y a pas de bénéfice. C'est une nouvelle illustration de la nécessité de réaliser des études de grande taille avec le suivi et la puissance suffisante pour pouvoir conclure définitivement et de ne pas se reposer sur des petites études qui donnent des résultats erronés », a commenté le Pr Philippe Gabriel Steg
(Université Paris-Diderot, Département HU FIRE, Hôpital Bichat, AP-HP, et INSERM U-698, France) pour heart wire
.

Pour les auteurs, il est possible que le temps d'exposition à la molécule n'ait pas été suffisant pour apporter un bénéfice cardiovasculaire. En ce sens, ils citent l'essai UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) qui n'a montré l'intérêt d'un contrôle glycémique intensif sur la réduction des IDM que 10 ans après la fin de la période d'intervention de l'étude, et ce, chez des patients à faible risque dont le diagnostic de diabète était récent.

Ils ajoutent qu'une large proportion des patients SAVOR-TIMI recevaient déjà des statines, des thérapies antiplaquettaires et des hypotenseurs, ce qui a pu biaiser les résultats.

L'augmentation des hospitalisations pour insuffisance cardiaque surprend

Résultat surprenant : les auteurs ont observé un excès d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque dans le groupe « saxaglitine » vs placebo (3,5 % versus 2,8%, respectivement. RR=1,27 ; IC 95% 1,07 à 1,51 ; p=0,007).

« Il y a un excès d'insuffisance cardiaque que nous ne comprenons pas encore bien, qui est tout à fait inattendu et qui est tout à fait clair. Ce point fait l'objet d'analyses complémentaires », a commenté le Pr Steg.

Les résultats préliminaires des analyses complémentaires suggèrent que le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque est plus important chez les patients qui ont un risque plus élevé d'insuffisance cardiaque à l'entrée dans l'étude et/ou chez les patients qui ont des taux de BNP élevés.

Le Pr Bhatt précise que chez ces patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque, il n'y avait pas de signal d'excès de mortalité toutes causes, de mortalité cardiovasculaire ou des critères de jugement primaire et secondaires.

A noter : l'essai de plus petite taille EXAMINE, qui a enrôlé 5300 patients à haut risque cardiovasculaire, n'a pas retrouvé d'augmentation des hospitalisations pour insuffisance cardiaque avec l'alogliptine (critère non spécifié au départ, à l'inverse de SAVOR-TIMI).

Pas d'excès de pancréatites ou de cancers du pancréas

Les taux de cancers du pancréas, de pancréatites aiguës ou chroniques étaient similaires dans les deux groupes. Pour les pancréatites aiguës, ils étaient de 0,3% dans le groupe saxagliptine et de 0,2% dans le groupe placebo. Pour la pancréatite chronique : <0,1% et de 0,1%, respectivement, dans les deux groupes.

« C'est une nouvelle rassurante. Il n'y a aucun signal d'excès de pancréatites ou de cancers du pancréas avec la limite que l'étude n'a que deux ans de suivi », a commenté le Pr Steg.

Ces données infirment celles de l'étude publiée dans Diabetes cette année associant les incrétines à un risque accru de pancréatites et de métaplasie des cellules ductales[4].

D'après un communiqué datant d'août dernier, l'EMA n'a pas non plus retrouvé d'excès d'événements pancréatiques avec les incrétines.

Gliptines : un intérêt dans la vraie vie ?

Est-ce que ces résultats doivent nous conduire à ne pas utiliser les gliptines ou la saxagliptine ?

« Certainement pas car nous avons besoin d'antidiabétiques oraux au-delà de ceux qui existent déjà. Les diabétiques ont souvent besoin de polythérapies pour contrôler leur diabète. Mais, il faut passer à cette moulinette des grands essais de sécurité tous les antidiabétiques. Je ne suis pas sûr que si on passait les sulfonylurées à cette moulinette, nous n'aurions pas des surprises...», répond Gabriel Steg. 

Pour le Pr Bhatt : « Cette question est légitime du point de vue cardiovasculaire mais, auparavant, la littérature a montré que la diminution de l'HbA1c apporte un bénéfice microvasculaire important. Si l'HbA1c peut être réduite sans risque, nous devrions voir des bénéfices sur des critères durs comme la cécité, l'insuffisance rénale ou l'amputation. Aucune des deux études n'avait la puissance pour analyser ces critères mais dans SAVOR, la microalbuminurie a été améliorée.»

L'étude a été financée par AstraZeneca et Bristol-Myers Squibb. Le Pr Bhatt a reçu des bourses d' Amarin, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Ethicon, Medtronic, Sanofi Aventis, The Medicines Company. Recherches non rémunérées pour FlowCo, PLx Pharma, Takeda. Les déclarations d'intérêts des auteurs sont listées sur le site du NEJM. Le Pr Steg déclare avoir reçu des bourses de recherche de l'Université de Medecine de New-York, de Sanofi et Servier, des honoraires de consultant de Amarin, Astellas, AstraZeneca, Bayer, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi/sankyo, GlaxoSmithKline, Lilly, Medtronic, Merck-Sharpe-Dohme, Novartis, Otsuka, Pfizer, Roche, Sanofi, Servier, The Medicines Company, et Vivus.

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