AIT: une bithérapie aspirine-clopidogrel précoce réduit le risque de récidive

Dr Isabelle Catala

15 juillet 2013

Pékin, Chine — Prescrite dans les 12 h suivant un AIT ou un AVC mineur, l'association clopidogrel-aspirine pendant 21 jours, suivie de clopidogrel pendant 79 jours, fait mieux en termes de prévention des récidives d'AVC que l'aspirine seule à 3 mois. C'est la conclusion à laquelle aboutit l'étude randomisée, en double aveugle, contre placebo, CHANCE (Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events) publiés dans le New England Journal of Medicine[1].

Ce résultat très attendu d'une étude tout à fait pertinente, modifiera-t-il la prise en charge des patients immédiatement ?

Pas forcément car les critères d'inclusion de l'étude ont sélectionné une population spécifique sans facteurs de risque majeurs.

Comme le souligne le Dr Graeme Hankey (Perth, Australie) dans un éditorial du NEJM[2], « la population incluse (5170 personnes), exclusivement constituée de patients asiatiques, ne représentaient que 15 % des 41 561 personnes admises pour AVC mineur/AIT pendant la période de l'étude. Leur profil peut donc être différent de celui de la population générale. Par ailleurs, dans la population asiatique, la prévalence de l'athérome intracrânien symptomatique est nettement plus élevé que dans la population occidentale ».

« Dans la population occidentale, des données sur l'utilisation précoce du clopidogrel seront bientôt connues avec la publication de l'étude POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA dans Miror Ischemic Stroke) », ajoute le Dr Hankey.

Clopidogrel et aspirine ou aspirine et placebo

L'étude CHANCE a été mise en place en 2009 dans 114 centres hospitaliers répartis dans toute la Chine.

Pour être inclus, les patients devaient être âgés de plus de 40 ans, avoir présenté un AIT ou un AVC mineur sans handicap important (score NIHHS = 3) dans les 24h, ne pas avoir de contre-indication au traitement par aspirine et clopidogrel (antécédents d'hémorragies) ou, au contraire, d'indication formelle aux anticoagulants, ne pas présenter uniquement des troubles sensitifs ou visuels subjectifs, ne pas avoir de malformation vasculaire ou une autre pathologie cérébrale majeure. Les femmes non ménopausées susceptibles d'être enceinte étaient également exclues.

Tous les patients ont été explorés par scanner et IRM avant d'être tirés au sort.  

A J1, tous ont reçu entre 75 mg et 300 mg d'aspirine (à la discrétion des cliniciens) puis ils ont été randomisées entre

Un groupe sous :

  • 75 mg/j d'aspirine + placebo, tous les jours pendant 90 jours, à partir de J2 ;

Un groupe sous :

  • une combinaison aspirine (75 mg/j x 21 j à partir de J2, puis placebo après J21) + clopidogrel 75 mg/j (dose de charge de 300 mg à J1) jusqu'au 90ème jour.

Les participants étaient âgés en moyenne de 62 ans, il s'agissait majoritairement d'hommes (66,2 %) dont les deux tiers étaient hypertendus, 21 % diabétiques et 43 % fumeurs.

En moyenne les patients ont été randomisés 13 h après la survenue de l'accident et 27,9 % d'entre eux avaient présenté un AIT.

Réduction du risque de 32 %

A l'issue des 90 jours, 212 patients du groupe bithérapie et 303 du groupe aspirine ont présenté un AVC (8,2 % contre 11,7 %, soit une réduction du risque de 32 %). La différence de risque entre les deux groupes devient significative dès la première semaine de traitement, preuve que les patients présentaient un très haut risque de récidive et que la bithérapie est particulièrement active.

L'incidence des saignements sévères ou non n'a pas été significativement majorée avec la bithérapie, pas plus que celle des hémorragies cérébrales.

Le Dr Yongjun Wang (Pékin, Chine) conclut que « traiter 29 patients pendant 21 jours par aspirine et clopidogrel évite un AVC à 90 jours ».

Résultats de l'étude CHANCE


Critères d'évaluation clinique
Traitement combiné
Aspirine seule
HR (95% CI)
Valeur du p
AVC (critère principal) (%)
8,2
11,7
0,68 (0,57-0,81)
<0,001
AVC fatal ou handicapant(%)
5,2
6,8
0,75 (0,60-0,94)
0,01
AVC ischémique (%)
7,9
11,4
0,67 (0,56-0,81)
<0,001
Saignement sévère  (%)
0,2
0,2
0,94 (0,24-3,79)
0,94
AVC/IDM/Décès d'origine cardio-vasculaire (%)
8,4
11,9
0,69 (0,58-0,82)
<0,001
Hémorragie cérébrale (%)
0,3
0,3
1,01 (0,38-2,70)
0,98

Une population sur-sélectionnée

Pour le Dr Bertrand Lapergue (INSERM U698 et Hôpital Foch, Suresnes) interrogé par heartwire, « cette étude est tout à fait pertinente : elle était nécessaire car elle concerne des patients que l'on voit tous les jours. Elle était particulièrement attendue après les résultats de l'étude CHARISMA en 2006 [3] qui concluait à l'absence d'intérêt d'une bithérapie anti-agrégante. Mais CHANCE se distingue de CHARISMA par la mise en place d'un traitement très rapidement après l'événement clinique et la courte durée de ce traitement.

Globalement, en moins de 3 ans, 5170 patients, soit 15 % de la population sélectionnée de 41 561 personnes ont été inclus. Il s'agit bien évidemment d'une population sur-sélectionnée puisque les patients sont tous asiatiques et qu'ils présentent un très faible risque hémorragique. Il est donc difficile d'extrapoler ces données à l'ensemble de la population des patients qui présentent un AIT ou un AVC de petite taille ».

Les investigateurs précisent que les principales causes d'exclusion dans l'étude sont une présentation au-delà de 24 h (26,4%), une gravité excessive de l'AVC (10,4%), une hémorragie intracrânienne (7%), un score de risque de récidive d'AVC trop bas (6,5%), une contre-indication au traitement antiplaquettaire (6%).

En pratique, une bithérapie en cas de sténose intracrânienne

« L'effet de la bithérapie est très clairement prouvé dans cette étude, mais cet effet est aussi lié au nombre important d'évènements qui sont survenus dans les premiers jours suivant l'inclusion, ce qui est assez discordant avec les données de la littérature », ajoute le Dr Lapergue. « Les études en sous-groupes permettront de mieux préciser si certaines caractéristiques de population peuvent expliquer cette donnée.

Dans la population asiatique par exemple, les sténoses intracrâniennes symptomatiques sont assez fréquentes et l'étude SAMMPRIS avait déjà prouvé l'efficacité de la bithérapie dans cette population.

En pratique, l'étude CHANCE renforce les données de la littérature pour les patients atteints d'athérome intracrânien symptomatique pour lesquels la bithérapie est désormais le traitement de référence, et elle pourrait modifier la prise en charge des patients souffrant d'athérome de la crosse aortique de plus de 4 mm si l'analyse en sous-groupe va dans le sens d'une efficacité de la bithérapie, bien que l'étude ARCH qui comparait une bithérapie à un anticoagulant (warfarine) ait été suspendue récemment [4], en raison d'un manque de puissance ».

L'étude CHANCE a été financée par le Ministère des sciences et technologies de la République Populaire de Chine. Les conflits d'intérêt des auteurs sont disponibles sur le site www.nejm.org.

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