Traitement des TVP ou EP par apixaban : AMPLIFY valide la stratégie

Vincent Bargoin

8 juillet 2013

Pérouse, Italie - Dans une étude portant sur plus de 5000 patients victimes d'un évènement thromboembolique veineux aigu, l'apixaban (Eliquis®, Bristol-Myers Squibb et Pfizer), se montre non inférieur au traitement conventionnel par enoxaparine et AVK sur un critère composite associant récurrences et décès. L'anti-Xa est par ailleurs associé à moins de saignements que le traitement standard.

L'étude AMPLIFY (Apixaban for the Initial Management of Pulmonary Embolism and Deep-Vein Thrombosis as First-Line Therapy) est publiée dans le New England Journal of Medicine[1]. Elle fait suite à l'étude AMPLIFY-EXT, publiée en janvier dernier, et qui montrait un bénéfice au prolongement du traitement standard par de faibles doses d'apixaban.

« Pour le traitement du thromboembolisme veineux aigu, l'étude AMPLIFY montre qu'une dose orale fixe d'apixaban est aussi efficace que le traitement conventionnel, initié par l'enoxaparine et poursuivi par la warfarine, et qu'elle est associée à une réduction de 69% des saignements majeurs », indiquent les auteurs dans la discussion du papier. « Ces résultats s'ajoutent aux éléments montrant que les nouveaux anticoagulants oraux sont des alternatives simples au traitement conventionnel chez les patients présentant un thromboembolisme veineux aigu ».

Quid du rivaroxaban et du dabigatran ?

Dans l'indication de thromboembolisme, comme d'ailleurs dans la FA, l'apixaban se pose en concurrent direct du rivaroxaban (Xarelto®, Bayer), autorisé pour le traitement et la réduction du risque de récidive des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires par la FDA en novembre dernier, quelques semaines après que l'EMA européenne se soit elle-même prononcée en faveur du rivaroxaban dans l'embolie pulmonaire. En France, le rivaroxaban dans l'indication de thromboembolisme veineux avait obtenu son remboursement en septembre 2012.

Ces autorisations ont été accordées sur la base du programme EINSTEIN dans lequel le rivaroxaban s'est montré équivalent au traitement conventionnel par enoxaparine puis AVK.

Le dabigatran (Pradaxa®, Boehringer) a lui aussi fait l'objet de l'étude RECOVER dans les TVP en comparaison d'un traitement conventionnel par AVK. Mais, à la différence des études AMPLIFY et EINSTEIN, dans RECOVER le dabigatran était débuté après au moins 5 jours de traitement anticoagulant parentéral (HNF, HBPM, fondaparinux). Là aussi, le dabigatran satisfait le critère de non infériorité comparativement à la warfarine à 6 mois. Le laboratoire Boehringer Ingelheim a fait savoir le 24 juin dernier qu'il avait déposé une demande d'AMM dans cette indication à l'EMA.


Pas de différence d'efficacité

AMPLIFY a comparé l'apixaban à une HBPM suivie d'AVK, en double aveugle, chez 5396 patients randomisés dans 358 centres, à travers 28 pays.

Les patients présentaient une thrombose veineuse proximale (impliquant au moins la veine poplitée) symptomatique, objectivée, ou une embolie pulmonaire, avec ou sans thrombose veineuse profonde.

L'apixaban a été donné à la dose de 10 mg deux fois par jours durant 7 jours, puis de 5 mg deux fois par jour durant 6 mois. Les patients assignés au groupe traitement conventionnel ont, eux, reçu de l'enoxaprine à la dose de 1 mg/kg toutes les 12 heures, durant au moins 5 jours, et de la warfarine, poursuivie durant 6 mois, avec un INR cible compris entre 2 et 3.

On note que des INR factice étaient également émis pour les patients sous apixaban, afin de maintenir le double aveugle. L'INR du groupe traitement conventionnel s'est maintenu dans la cible 61% du temps.

L'efficacité de l'apixaban était jugée sur les récurrences thromboemboliques et les décès liés à ces événements.

Aucun écart significatif ne sort entre groupes.

Incidence des récurences et des décès thromboemboliques dans AMPLIFY


Apixaban
HBPM + AVK
RR ; [IC 95%]
Total des patients
59 / 2609 (2,3%)
71 / 2635 (2,7%)
0,84 ; [0,60-1,18]
Thromboembolisme veineux
38 / 1698 (2,2%)
47 / 1736 (2,7%)
0,83 ; [0,54-1,26]
Embolie pulmonaire
21 / 900 (2,3%)
23 / 886 (2,6%)
0,90 ; [0,50-1,61]

Les auteurs concluent que l'apixaban n'est pas inférieur au traitement conventionnel, à la fois pour le risque relatif et pour la différence absolue entre risques.

Moins de saignements sous apixaban

En ce qui concerne la sécurité, les deux critères principaux étaient les saignements majeurs, et la somme des saignements majeurs et des saignements non majeurs mais cliniquement signifiants, c'est-à-dire impliquant une intervention médicale, un contact avec un médecin, l'interruption du traitement, un handicap ou un inconfort dans la conduite des activités quotidiennes.

On trouve cette fois une supériorité de l'apixaban, avec des saignements majeurs observés chez 0,6% des patients traités, contre 1,8% des patients du groupe traitement conventionnel : RR = 0,31 ; IC 95% [0,17-0,55] ; p<0,001 pour la supériorité.

S'agissant du composite associant saignements majeurs et cliniquement signifiants, les chiffres sont respectivement de 4,3% vs 9,7%, avec un RR de 0,44, un IC 95% de [0,36-0,55], et un p <0,001 pour la supériorité.

Les incidences des autres effets indésirables, y inclus l'élévation des enzymes hépatiques, étaient équivalentes dans les deux groupes.

Des informations supplémentaires jugées nécessaires chez les patients à risque

Dans leur discussion, les auteurs soulignent plusieurs aspects. Ils relèvent premièrement que « l'efficacité de l'apixaban chez les patients traités pour embolie pulmonaire était similaire à celle observée chez les patients traités pour TVP », et que « l'effet relatif s'est maintenu chez les quelques 40% de patients qui se sont présentés avec une maladie extensive ».

Deuxièmement, s'agissant du temps passé dans l'INR cible chez les patients sous AVK (61% globalement), les auteurs notent que « même dans les centres où le temps moyen dans l'intervalle cible dépasse 68%, l'efficacité et la réduction des saignements majeurs avec l'apixaban étaient cohérentes avec les résultats d'ensemble ».

Ils soulignent également que les résultats d'efficacité et de sécurité étaient cohérents à travers les différents sous-groupes, notamment chez les patients âgés de plus de 75 ans, pesant plus de 100 kg, ou qui avait été traités par un anticoagulant parentéral avant randomisation. Cet aspect « renforce la validité de nos résultats », estiment-ils.

En considérant « le large éventail de patients », qui, « pour la plupart étaient victimes d'un thromboembolisme non provoqué », et « des taux de saignements majeurs ou cliniquement signifiants équivalents à ce qui est rapporté dans d'autres études pour les AVK », les auteurs considèrent enfin que les résultats obtenus sont « probablement généralisables ».

Ils attirent toutefois l'attention sur « la nécessité d'informations supplémentaires sur l'efficacité et la sécurité de l'apixaban chez des patients atteints de cancer, présentant un faible poids ou une clairance de créatinine inférieure à 50 mL/min ».

L'étude a été financée par Pfizer et Bristol-Myers Squibb.
Les conflits d'intérêt des auteurs sont disponibles en ligne sur le site du NEJM.

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