Diabète 2 : un essai de trithérapie dès le diagnostic bouscule les recommandations

Dr Catherine Desmoulins

Auteurs et déclarations

27 juin 2013

Et si une plurithérapie d'emblée pouvait modifier l'histoire naturelle du diabète ? Un essai de trithérapie en première intention versus traitement par paliers va dans ce sens. Un concept à explorer. 27 juin 2013

Chicago, Illinois - Cela fait des années que le Dr Ralph Defronzo (San Antonio, Texas) défend son idée. Bravant les recommandations de prise en charge par paliers du diabète de type 2 (DT2), il estime que traiter fort d'emblée pourrait d'une certaine manière sauvegarder les cellules bêta et prolonger l'efficacité des traitements. L'essai de trithérapie en première intention versus un traitement par paliers qui vient d'être présenté au congrès de l'American Diabetes Association 2013 pourrait lui donner raison [1]. Il montre en effet une meilleure efficacité et durabilité à 2 ans d'une trithérapie dès le diagnostic par metformine/glitazone/GLP-1 qu'un traitement conventionnel. Et ceci sans prise de poids et avec nettement moins d'hypoglycémies. Un concept pas si iconoclaste que ça au final…Mais que se passe-t-il après 2 ans ?

« Dans UKPDS, on voit que l'addition séquentielle des traitements ne permet pas de contrer l'élévation de l'hémoglobine glyquée au fil des ans » a rappelé le Dr Abdul-Ghani lors de sa présentation. L'insulinorésistance et la perte progressive des cellules bêta sont la principale cause de survenue et de progression du DT2. Administrer des traitements connus pour corriger ces deux effets permettrait peut-être de maintenir plus durablement une hémoglobine glyquée basse et d'éviter les hypoglycémies. Ce n'est pas le cas de la stratégie actuellement recommandée. »

Une trithérapie associant metformine, pioglitazone, GLP-1


Cet essai ouvert randomisé contrôlé a inclus 155 diabétiques de type 2, diagnostiqués depuis moins de deux ans et jamais traités médicalement. A l'inclusion, cette population était âgée en moyenne de 46,5 ans avec un IMC à 36,5, une HbA1c de 8,6% et une glycémie à jeun de 1,91g/l.

L'essai comparait le devenir à 2 ans d'un groupe de diabétiques traité par l'association metformine, pioglitazone, exénatide et un groupe traité selon les recommandations actuelles par metformine, plus sulfamide (en cas d'efficacité insuffisante) , plus insuline basale si nécessaire.

Protocole

Groupe trithérapie

Metformine 1g/j, augmenté à 2 g/j en 1 mois

Pioglitazone 15 mg/j augmenté à 30 mg/j en 1 mois

Exénatide 5 µg x 2/j augmenté à 10 µg x 2/J en 1 mois

Groupe conventionnel

  • 1er mois. Metformine : 1g/j augmenté à 2 g/j en 1 mois ;

  • 2ème mois. Glyburide : débuté si glycémie à jeun > 1g/l, de 5 mg/j jusqu'à 10 mg/J ;

  • 3ème mois. Insuline glargine : débutée si glycémie à jeun > 1g/l ou HbA1c > 6,5%, 10 U/j, titration par 10 U.


Après le 3ème mois, les patients ont été suivis tous les 3 mois. Les doses des traitements pouvaient être abaissées en cas de symptômes d'hypoglycémie ou de glycémie <0,6 g/l.

Délai et réduction des échecs de traitement à 2 ans


Un échec du traitement était défini par un dosage d'HbA1c > 6,5 % lors de 2 visites consécutives à 3 mois. Dans ce cas, le protocole prévoyait :

-d'ajouter une insuline rapide (Humalog®) dans le groupe traitement conventionnel,

- d'ajouter de l'insuline glargine - jusqu'à 60 U/j avant de débuter l'Humalog®- dans le groupe « trithérapie ».

L'objectif primaire de l'essai était la différence d'HbA1c entre les deux groupes. L'étude comparait également le taux de patients à l'objectif (< 6,5%, < 7%), le délai avant échec du traitement, les variations du poids, la glycémie à jeun et post-prandiale, les épisodes d'hypoglycémie (objectifs secondaires).

A 2 ans, la différence d'HbA1c entre les groupes est significative : 6% avec la trithérapie versus 6,6% avec le traitement par paliers. La divergence des courbes débute à 6 mois et devient significative à 18 mois. Les glycémies à jeun et post-prandiales sont également plus basse et les taux de patients à l'objectif sont plus élevés sous trithérapie d'emblée  (HbA1c <6,5% : 60% vs 27%, p<0,01 et HbA1c <7% : 92% vs 72%, p<0,01).

A 2 ans, les taux d'échec du traitement sont de 17% vs 42% (p<0,01), toujours en faveur de la trithérapie, avec des courbes de Kaplan-Meier des taux d'échec qui se séparent à partir de 6 mois. La variation du poids entre les groupes est de -1,2 kg sous trithérapie contre +4,1kg avec le traitement conventionnel. « La prise de poids dans le groupe conventionnel survient après un an alors que le poids de l'autre se maintient » a précisé le Dr Abdul-Ghani.

Autre point marquant en faveur de cette stratégie : le taux d'hypoglycémie de 15% seulement sous trithérapie alors qu'il s'élève à 46% dans l'autre groupe (soit 0,27 événement /patient/année vs 2,1). Les effets indésirables sont quant à eux superposables en nombre (90 tri/87 conv) avec plus d'oedèmes et de troubles digestifs sous trithérapie.

Pari gagné?


« Cette stratégie obtient une baisse plus importante et plus durable de la glycémie, une perte de poids au lieu d'un gain et moins d'hypoglycémie » a conclu l'investigateur.

« Cet essai de trithérapie au moment du diagnostic du diabète, bien que critiquable au plan méthodologique, ouvre une nouvelle voie de recherche » a reconnu le Dr Julio Rosenstock, président de séance.

On attend donc la suite.

L'étude a été supportée par l'ADA, Amylin pharmaceuticals et Taketa a fourni la pioglitazone.
Le Dr Abdul-Ghani a déclaré ne pas avoir de liens d'intérêt à déclarer.

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